| 主权项 |
齐墩果酸氨基葡萄糖苷钾盐的制备方法，所述齐墩果酸氨基葡萄糖苷钾盐的结构如下：<img file="FDA0000914506480000011.GIF" wi="947" he="474" />其特征在于，包括以下步骤：(1)1,3,4,6‑四乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖硫酸盐的合成冰浴冷却下，将2Kg，9.30mol的盐酸氨基葡萄糖缓慢加入10.5L乙酸酐中；快速搅拌下，控温不超过30℃，缓慢滴加入930mL浓硫酸；滴加完毕，搅拌自然升至室温；20～25℃反应至溶液较为澄清，即刻于冰浴冷却下，控温不超过30℃，向反应瓶中缓慢滴加7L无水乙醇，反应瓶中立即出现大量白色固体；滴加完毕，于冰浴中搅拌30分钟，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗至无酸味；干燥，得2.79Kg白色固体1,3,4,6‑四乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖硫酸盐，收率76％；(2)N,N‑邻苯二甲酸亚胺‑1,3,4,6‑四乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖的合成将13L吡啶投入2.06Kg，5.2mol的1,3,4,6‑四乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖硫酸盐中，搅拌，加入768g，5.2mol邻苯二甲酸酐，加热，控温90℃反应45min；一次性加入乙酸酐13L，控温90℃反应1h；以DCM∶EA＝4∶1为展开剂的TLC显示反应完全，暗斑及硫酸显色只见产物点；反应液减压蒸除吡啶，自来水冷却，缓慢滴加冰水，产生大量白色固体，静置析晶；抽滤，干燥，得2Kg白色晶体N,N‑邻苯二甲酸亚胺‑1,3,4,6‑四乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖，收率80％；(3)N,N‑邻苯二甲酸亚胺‑3,4,6‑三乙酰‑D‑氨基葡萄糖的合成将6.2L DMF加入2Kg，4.19mol的N,N‑邻苯二甲酸亚胺‑1,3,4,6‑四乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖中，搅拌，加入0.629L乙酸肼，反应约2小时，至以DCM∶EA＝4∶1为展开剂的TLC暗斑及硫酸显色显示无原料点；加入12.3L乙酸乙酯，半饱和NaCl水溶液(3X5L)，5L水洗，减压浓缩，得1.65Kg黄色产物N,N‑邻苯二甲酸亚胺‑3,4,6‑三乙酰‑D‑氨基葡萄糖，收率91％；(4)N,N‑邻苯二甲酰亚胺‑1‑三氯乙酰亚胺基‑3,4,6‑三乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖的合成将12L干燥二氯甲烷加入1.65Kg，3.79mol的N,N‑邻苯二甲酸亚胺‑3,4,6‑三乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖中，搅拌，加入催化量的DBU10mL及三氯乙腈0.736Kg，补加催化量的DBU10mL；室温搅拌反应2小时，至以DCM∶EA＝4∶1为展开剂的TLC显示反应基本完全；减压浓缩，得N,N‑邻苯二甲酰亚胺‑1‑三氯乙酰亚胺基‑3,4,6‑三乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖粗品2.8Kg；该粗品可不经纯化直接进行下述第(6)步反应；(5)齐墩果酸苄酯的合成搅拌下，将1.2Kg，2.63mol齐墩果酸溶于3.7L DMF，加热至50℃，加入368g，2.66mol无水碳酸钾，滴加入氯苄300mL；反应约72小时后，至以DCM为展开剂的TLC显示反应完全；抽滤，滤饼DMF洗；滤液按1∶1.2比例加水，析出大量白色沉淀，抽滤，干燥，得1.06Kg淡黄色固体齐墩果酸苄酯，收率74％；(6)3‑O‑(N,N‑邻苯二甲酰亚胺‑1‑三氯乙酰亚胺基‑3,4,6‑三乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖基)‑齐墩果酸苄酯的合成将1.06Kg，1.94mol齐墩果酸苄酯及上述步骤(4)制备的粗品2.0Kg溶于8L无水二氯甲烷中，搅拌，冰水浴冷却，完全溶解后加入活化过的分子筛500g，加入TMSOTf 150mL，补加分子筛200g，保持反应温度40℃反应约4小时后，至以PE∶EA＝3∶1为展开剂的TLC显示反应完全，既糖点消失；减压浓缩，以PE∶EA＝3∶1为洗脱剂的柱层析分离纯化，得3‑O‑(N,N‑邻苯二甲酰亚胺‑1‑三氯乙酰亚胺基‑3,4,6‑三乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖基)‑齐墩果酸苄酯810g，收率43％；(7)3‑O‑(N,N‑邻苯二甲酰亚胺‑1‑三氯乙酰亚胺基‑3,4,6‑三乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖基)‑齐墩果酸的合成将810g，0.84mol上述步骤(6)产品溶于4L EA，搅拌，控温40℃，用60g 5％的钯碳还原反应，至TLC显示反应完全；抽滤，减压浓缩滤液，得1.2Kg白色蜡状固体3‑O‑(N,N‑邻苯二甲酰亚胺‑1‑三氯乙酰亚胺基‑3,4,6‑三乙酰‑α‑D‑氨基葡萄糖基)‑齐墩果酸；(8)齐墩果酸氨基葡萄糖苷的合成将1200g上述白色蜡状固体加入到5.5L正丁醇中，搅拌，加入乙二胺1.2L，控温90℃反应2小时，以DCM∶MeOH＝8∶1为展开剂的TLC显示反应完全；减压浓缩，甲醇拌硅胶，柱层析分离纯化，以DCM∶MeOH＝8∶1洗脱杂质，再MeOH洗脱产品，甲醇乙腈精制，得白色固体齐墩果酸氨基葡萄糖苷290g；(9)齐墩果酸氨基葡萄糖苷钾盐的合成；搅拌下，将1.7g KOH溶于510mL乙醇中，加入15g齐墩果酸氨基葡萄糖苷，搅拌，加热回流反应0.5h；冷至室温，减压浓缩蒸出约300mL乙醇；搅拌下，滴加入乙腈，大量白色固体析出；抽滤，少量乙醇及乙腈洗滤饼，干燥，得白色固体齐墩果酸氨基葡萄糖苷钾盐3.6g，收率90％。 |
