取代的嘧啶化合物和它们的应用

摘要

所选择的新的取代的嘧啶类化合物可有效地预防和治疗疾病,例如TNF－α、IL－1β、IL－6和/或IL－8介导的疾病以及其他疾病例如疼痛和糖尿病。本发明涉及新的化合物及其类似物、前药和药物上可接受的盐、药物组合物以及预防和治疗疾病和其他病症或症状包括炎症、疼痛、糖尿病等的方法。本发明还涉及此类化合物的制备方法以及该方法中有用的中间体。

主权项

1.下式化合物或其药物上可接受的盐；其中R₁和R₂各自独立地是-Z-Y，条件是(1)每个-Z-Y中的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3个；和(2)R₁和R₂中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团的总数为0-4个；其中每个Z独立地是(1)化学键；(2)被如下基团任意取代的烷基、烯基或炔基：(a)1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂芳基的基团，其可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者(4)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；每个Y独立地是(1)氢；(2)卤素或硝基；(3)-C(O)-R₂₀或-C(NR₅)-NR₅R₂₁基团；(4)-OR₂₁，-O-C(O)-R₂₁，-O-C(O)-NR₅R₂₁或-O-C(O)-NR₂₂-S(O)₂-R₂₀基团；(5)-SR₂₁，-S(O)-R₂₀，-S(O)₂-R₂₀，-S(O)₂-NR₅R₂₁，-S(O)₂-NR₂₂-C(O)-R₂₁，-S(O)₂-NR₂₂-C(O)-OR₂₀或-S(O)₂-NR₂₂-C(O)-NR₅R₂₁基团；或(6)-NR₅R₂₁，-NR₂₂-C(O)-R₂₁，-NR₂₂-C(O)-OR₂₀，-NR₂₂-C(O)-NR₅R₂₁，-NR₂₂-C(NR₅)-NR₅R₂₁，-NR₂₂-S(O)₂-R₂₀或-NR₂₂-S(O)₂-NR₅R₂₁基团；其中每个R₅独立地是(1)氢；(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、-SO₃H或卤素的基团任意取代的烷基、烯基或炔基；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、环烷基或环烷基烷基；其中每个R₂₀独立地是(1)被1-3个选自如下的基团任意取代的烷基、烯基或炔基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、N-(烷氧羰基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素或者芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团，其可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、链烷酰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；每个R₂₁独立地是氢或R₂₀；每个R₂₂独立地是(1)氢；(2)被选自杂环基、芳基或杂芳基的基团任意取代的烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基、芳基或杂芳基；条件是，当Z是化学键和Y是-NR₂₂-C(O)-NH₂时，R₂₂不是任意取代的芳基；和R₁₁和R₁₂各自独立地是被1-3个选自下列的基团任意取代的芳基和杂芳基(1)R₃₀；(2)卤素或氰基；(3)-C(O)-R₃₀，-C(O)-OR₂₉，-C(O)-NR₃₁R₃₂或-C(NR₃₁)-NR₃₁R₃₂基团；(4)-OR₂₉，-O-C(O)-R₂₉，-O-C(O)-NR₃₁R₃₂或-O-C(O)-NR₃₃-S(O)₂-R₃₀基团；(5)-SR₂₉，-S(O)-R₃₀，-S(O)₂-R₃₀，-S(O)₂-NR₃₁R₃₂，-S(O)₂-NR₃₃-C(O)-R₃₀， -S(O)₂-NR₃₃-C(O)-OR₃₀或-S(O)₂-NR₃₃-C(O)-NR₃₁R₃₂基团；或(6)-NR₃₁R₃₂，-NR₃₃-C(O)-R₂₉，-NR₃₃-C(O)-OR₃₀，-NR₃₃-C(O)-NR₃₁R₃₂，-NR₃₃-C(NR₃₁)-NR₃₁R₃₂，-NR₃₃-S(O)₂-R₃₀或-NR₃₃-S(O)₂-NR₃₁R₃₂基团；条件是，(1)R₁₁不是被1-2个取代基任意取代的4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基或6-异喹啉基；和(2)在R₁₁和R₁₂各自上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-1；其中每个R₃₀独立地是(1)被1-3个选自如下的基团任意取代的烷基、烯基或炔基：-NR₃₁R₃₁、-CO₂R₂₃、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素或者芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、杂环基、芳基或杂芳基基团，其可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；每个R₂₉独立地是氢或R₃₀；每个R₃₁和R₃₂各自独立地是(1)氢；(2)被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；和其中每个R₃₃独立地是(1)氢；或者(2)被选自杂环基、芳基或杂芳基的基团任意取代的烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代；条件是(1)当R¹和R¹²相同并且是含有1-3个独立地选自N、S和O的杂原子、可任意地与苯环稠合的5-或6-元环时，R¹¹是可被卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、羟基、氨基、C₁-C₄烷氨基或二烷氨基任意取代的苯基或萘基，或者R¹¹是含有1-3个独立地选自N、S和O的杂原子、可任意地与苯环稠合并可被C₁-C₆烷基任意取代的5-或6-元环时，R²不是OH或NH₂；(2)当R²是H，R¹¹是苯基和R¹²是苯基或4-吡啶基时，R¹不是H、甲基或氨基；(3)当R²是H，R¹¹是2-甲基苯基和R¹²是2-吡啶基时，R¹不是正丙基；和(4)当R¹¹和R¹²各自是任意被取代的苯基时，R¹不是任意被取代的2-吡啶基。