制备(－)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法

摘要

本发明提供一种以(+)2－(4－氯－5－氟－2－卤－3－硝基苯甲酰基)－3－[(1－羟基－2(s)－丙基)氨基]丙烯酸乙酯为起始物质制备旋光的(－)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物及其药物可接受的盐的方法。根据本发明旋光的(－)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物可以从廉价的4－氯－5－氟苯甲酸衍生物通过简单经济的方法制得。

主权项

1．一种制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物(I)或其药用可接受的盐的方法，该方法包括下列步骤：i)在碱的存在下将具有结构式(V)的化合物与具有结构式(VI)或(VII)的反应物质反应，得到具有结构式(IV)的化合物；ii)在有机极性溶剂中，在碱的存在下将步骤i)得到的化合物(IV)转化得到具有结构式(III)的化合物；iii)在有机极性溶剂中，在碱的存在下将步骤ii)中得到的化合物(III)与哌嗪或N-单取代哌嗪反应，得到具有结构式(II)的化合物；和iv)在有机溶剂中，在金属氢氧化物存在下，将所说步骤iii)中得到的化合物(II)水解并环化，得到具有结构式(I)的化合物。其中，X代表卤素原子；Z代表离去基团；Y代表氧或硫原子；R_a代表-C(=O)-R₂，[其中R₂代表具有1-5个碳原子的烷基、苯基、取代苯基、具有1-5个碳原子的烷氧基、具有3-5个碳原子的环烷氧基、苯氧基、取代苯氧基、伯胺或仲胺基或具有1-5个碳原子的烷硫基]；R_b代表具有1-5个碳原子的烷基、苯基或取代苯基；R代表与上述R_a相同的基团或R_b-NH-C(=Y)[其中R_b和Y与以上描述相同]；和，R₁代表氢原子或具有1-5个碳原子的烷基。