具有CXCR3拮抗剂活性的取代的杂环化合物

摘要

本发明申请公开了一种化合物或所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，或所述前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯具有式(1)所示通用结构，其中各部分定义同本文。还公开了用式(1)化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如对某些疾病和病症的姑息疗法、治疗疗法、预防疗法，这些疾病有例如炎性疾病(一个或多个非限定性实例包括银屑病)、自身免疫性疾病(一个或多个非限定性实例包括类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(一个或多个非限定性实例包括同种异体移植排斥、异种移植排斥)、感染性疾病(例如结核样型麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和肿瘤。

主权项

1.一种具有式1所示通用结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：式1其中：G选自H、羟基、烷氧基、R2R1N-、R2R1X-C(R14)(R15)-和5元杂芳基或杂环烯基环，所述环含有至少一个作为所述杂芳基或杂环烯基环一部分的-C＝N-部分，所述杂芳基或杂环烯基环任选在环上还含有一个或多个选自以下的部分：N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)，所述部分可相同或不同，各自独立选择，其中所述杂芳基或杂环烯基环还可(i)未被取代，或(ii)任选独立在一个或多个环碳原子上被一个或多个R9取代基取代，或任选独立在一个或多个环氮原子上被一个或多个R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；L为O或S；Z为N或CR4；R1和R2独立不存在或存在，且如果存在，各自独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、羧酰胺基、氰基、羟基、脲基、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基和杂环烯基；或者当X为N时，则N与R1和R2连接在一起形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；R3和R4部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；R6选自H、烷基、芳基烷基和烷基芳基；X选自N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基和杂环烯基；R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31和-(CH2)qSO2NHR31；R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；R10部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；R11部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羧酰胺基、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；R12部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；环D为5元-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，所述环具有独立选自O、S或N的0-4个杂原子，其中环D未被取代或任选被1-5个独立选择的R20部分取代；R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者两个R20 部分连接在一起形成5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5元或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合，且所述稠合环任选被0-4个R21部分取代；R21部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、羧酰胺基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸酯基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；Y 选自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中所述环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R13部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；R14和R15相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者R14和R15结合在一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；R30部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2 烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；R31部分可相同或不同，各自独立选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2 烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；m为0-4；n为0-4；各q可相同或不同，各自独立选自1-5；且r为1-4；条件是在任何环中无两相邻双键，且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选互相连接形成环。