发明名称 3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基-丁基)- 基]-异唑-4-羧酸醯胺的盐类形式和制造方法
摘要 本发明系提供一种具有下列通式I之3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺的氯化氢盐、溴化氢盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、p-对甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半-琥珀酸盐、甲磺酸盐:本发明亦有关于一种药学组成物,其包含有具有通式I之氯化氢盐、溴化氢盐、半柠檬酸盐、乙酸盐、p-对甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半-琥珀酸盐、甲磺酸盐。本发明进一步系有关于利用投药以上述盐类而治疗在哺乳动物(特别是人类)中之过度增生性疾病,以及制备上述盐之结晶形式的方法。
申请公布号 TWI287542 申请公布日期 2007.10.01
申请号 TW090129315 申请日期 2001.11.27
申请人 辉瑞产品公司 发明人 汤马斯G. 甘特;葛伦R. 威廉斯
分类号 C07D275/03(2006.01);A61K31/427(2006.01);A61P35/00(2006.01) 主分类号 C07D275/03(2006.01)
代理机构 代理人 恽轶群 台北市松山区南京东路3段248号7楼;陈文郎 台北市松山区南京东路3段248号7楼
主权项 1.一种3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基- 丁基)-基]-异唑-4-羟酸醯胺之溴化氢盐。 2.如申请专利范围第1项之盐,其中该盐具有-约2 实质上相同于8.687、12.264、17.374、23.711、24.335或25 .769之X光绕射光谱。 3.一种3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基- 丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之半柠檬酸盐。 4.如申请专利范围第3项之盐,其中该盐具有一约2 实质上相同于4.306、16.317、20.988、21.476、22.643 、23.384、24.891、27.573或27.840之X光绕射光谱。 5.一种3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基- 丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之乙酸盐。 6.如申请专利范围第5项之盐,其中该盐具有一约2 实质上相同于6.096、12.183、17.451、18.288、22.441 、23.086或24.439之X光绕射光谱。 7.一种3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基- 丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之对-甲苯磺酸盐 。 8.如申请专利范围第7项之盐,其中该盐具有一约2 实质上相同于20.446、20.760、22.092、22.371、23.190 或26.239之X光绕射光谱。 9.一种3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基- 丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之L-酒石酸盐。 10.如申请专利范围第9项之盐,其中该盐具有一约2 实质上相同于4.061、20.821、21.634、22.179或25.858 之X光绕射光谱。 11.一种3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基- 丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之半琥珀酸盐,其 系呈A型。 12.如申请专利范围第11项之盐,其中该盐具有一约2 实质上相同于4.634、16.735、22.179或25.002之X光绕 射光谱。 13.一种3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1-基- 丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之半琥珀酸盐,其 系呈B型。 14.如申请专利范围第13项之盐,其中该盐具有一约2 实质上相同于6.714、15.272、19.197、19.457、24.487 或24.802之X光绕射光谱。 15.一种用来治疗哺乳动物之过度增生疾病的药学 组成物,其包含如申请专利范围第1、3、5、7、9、 11或13项之化合物。 16.如申请专利范围第15项之药学组成物,其中该过 度增生疾病系为选自于下列的群中之癌症:脑癌、 鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰脏癌、乳癌、头 癌、颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、直肠结肠癌、肺 癌、肾癌、肾脏癌、卵巢癌、妇科癌症与甲状腺 癌。 17.一种用来治疗哺乳动物之过度增生疾病的药学 组成物,其包含有一有效量之如申请专利范围第1 、3、5、7、9、11或13项之化合物,以及一药学上可 接受的载剂。 18.如申请专利范围第17项之药学组成物,其中该过 度增生疾病系选自于下列的群中之癌症:脑癌、肺 癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰脏癌、乳癌 、头癌、颈癌、肾癌、肾脏癌、卵巢癌、前列腺 癌、直肠结肠癌、鼻咽癌、妇科癌症与甲状腺癌 。 19.一种制造3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶- 1-基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之溴化氢盐的 方法,其包含令溴化氢与3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5- [3-(4-咯啶-1-基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺 起反应。 20.一种制造3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶- 1-基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之半柠檬酸盐 的方法,其包含令柠檬酸与3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基) -5-[3-(4-咯啶-1-基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯 胺起反应。 图式简单说明: 第1图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之氯化氢盐的X- 光粉末绕射光谱,其系依本发明实施例2之方法所 制备与单离出。 第2图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之溴化氢盐的X- 光粉末绕射光谱,其系依本发明实施例3之方法所 制备与单离出。 第3图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之半柠檬酸盐 的X-光粉末绕射光谱,其系依本发明实施例4之方法 所制备与单离出。 第4图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之乙酸盐的X-光 粉末绕射光谱,其系依本发明实施例5之方法所制 备与单离出。 第5图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之p-对甲苯磺酸 盐的X-光粉末绕射光谱,其系依本发明实施例6之方 法所制备与单离出。 第6图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之L-酒石酸盐的 X-光粉末绕射光谱,其系依本发明实施例7之方法所 制备与单离出。 第7图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之半-琥珀酸盐 的X-光粉末绕射光谱(其被定为A型),其系依本发明 实施例8之方法所制备与单离出。 第8图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之半-琥珀酸盐 的X-光粉末绕射光谱(其被定为B型),其系依本发明 实施例9之方法所制备与单离出。 第9图系为3-(4-溴-2,6-二氟-苄氧基)-5-[3-(4-咯啶-1- 基-丁基)-基]-异唑-4-羧酸醯胺之甲磺酸盐的X- 光粉末绕射光谱,其系依本发明实施例10之方法所 制备与单离出。
地址 美国