| 主权项 |
1.一种治疗出血性事件之医药组成物,其包含一有 效量之因子VIIa与一有效量之因子XIII之组合。 2.如申请专利范围第1项之组成物,其中因子VIIa为 因子VII变异物。 3.如申请专利范围第1项之组成物,其中因子VIIa为 人体因子VIIa。 4.如申请专利范围第1项或第3项之组成物,其中因 子VIIa与因子XIII为重组人体因子VIIa与重组人体因 子XIII。 5.如申请专利范围第1至第3项中任一项之组成物, 其中因子XIII为因子XIII之2-双体。 6.如申请专利范围第1至第3项中任一项之组成物, 其中因子XIII为活化态因子XIII。 7.如申请专利范围第1项之组成物,其用于减少病患 凝血时间。 8.如申请专利范围第1项之组成物,其用于延长正常 哺乳动物血浆中血块溶解时间。 9.如申请专利范围第1项之组成物,其用于增加正常 哺乳类血浆中血块强度。 10.一种用于增加纤维蛋白血块形成之医药组成物, 其包含一有效量之因子VIIa及一有效量之因子XIII 的组合。 11.如申请专利范围第1项或第10项之组成物,其以单 一剂量形式表现。 12.一种含有治疗出血性事件之套组,其包含 a)以第一种单位剂量形式存在之一有效量之因子 VIIa与一医药可接受载体; b)以第二种单位剂量形式存在之一有效量之因子 XIII与一医药可接受载体;以及 c)用来容纳该第一与第二种剂量形式之容器。 图式简单说明: 图1显示在柠檬酸化正常人类血浆中(NHP)自发性的 血块形成系在约2500-3000秒时观察到,其于微滴定盘 上于含有20 nM HEPES、150 mM氯化钠与5 mM氯化钙,pH 7.4 之缓冲液中(总体积250l)稀释至1/10。纤维蛋白凝 块之形成是以SpecramaxTM 340 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)于600 nm下光学密度之增加来侦测。图1显示来 自Novo Nordisk A/S Bagsvaerd, Denmark之10 nM重组因子VIIa ( rFVIIa)系缩短凝血时间至1600秒(n=2)。另一个凝血时 间缩短情形可于当来自American Diagnostica Inc, Greenwich, CT之30 nM因子XIII(FXIII)与10 nM rFVIIa (n=3)一 起加入时得到。FXIII存在时所形成之血块较其不 存在时清澈(最大OD値较低),显示在加入FXIII会造成 更微细网目之具有较薄纤维的纤维蛋白胶体构造 。 图2显示补充性FXIII(30 nM)在rFVIIa与血浆素原活化物 (t-PA)存在下会延长纤维蛋白血块溶解时间。血块 之形成可由存在或不存在30 nM之FXIII下藉由将25l NHP加入含有来自Novo Nordisk A/S Bagsvaerd, Denmark的50nM rFVIIa与0.5 nM重组t-PA之225l 20 nM HEPES、150 mM氯化 钠、5 mM氯化钙,pH 7.4中所诱发。由t-PA媒介血浆素 原(plasminogen)活化所诱发之血块形成与随后之血块 溶解系可由Specramax340于600 nm下侦测到有OD600 nm 增加且随后微量回复到基准线上。图2显示在这些 情况下血块溶解时间系因FXIII之存在而明显延长 。 图3显示rFVIIa与FXIII对于最大血块坚实度(MCF)以及 血块对t-PA媒介溶解作用之抗性之影响。在rFVIIa与 /或FXIII加入之前所获得之MCF为25 mm,且血块溶解一 半所需时间为12.3分钟(图3)。加入渐增浓度之FXIII( 0-40 nM)并不会改变MCF;然而,却观察到一半血块之溶 解有剂量依赖性之延长,最适在30 nM FXIII(一半血块 溶解时间:14.3分钟,见图3)。类似地,加入rFVIIa(1 nM) 导致保护血块免于受t-PA媒介之纤维蛋白溶解(一 半血块溶解时间:16.4分钟)且对MCF不造成任何影响( 图3)。然而,在加入rFVIIa(1 nM)伴随FXIII(30 nM)时,可观 察到MCF之增加(29 mm)以及对纤维蛋白溶解有明显保 护作用(一半血块溶解时间:27.1分钟)(图3)。综合所 述,这些结果证实将rFVIIa与FXIII加入血浆会以协同 方式改善血块之物理强度并抵抗了由t-PA媒介之纤 维蛋白溶解之抗性。 |
