对整联蛋白,特别是ανβ3整联蛋白具有特异性活性的三环化合物,它们的制备方法和这种方法的中间体,它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物

摘要

本发明公开了式(Ⅰ)化合物及其酸和碱加成盐和它们的酯,其中R₁,R₂,R₃,R₄,R₅和G如说明书所定义且虚线表示任选的第二条键,本发明还公开了所述化合物的制备方法,此法的中间体,所述化合物作为药物的应用以及含有它们的药物组合物。

主权项

1．通式(Ⅰ)化合物及其酸和碱加成盐和它们的酯：其中R₁代表-C≡C-[A]-[B]-COR₆,-CH=CH-[A]-[B]-COR₆,-(CH₂)₂-[A]-[B]-COR₆,-O-[A]-[B]-COR₆,-CH₂CO-[A]-[B]-COR₆基团，-[A]-代表：-衍生自含1-12个碳原子和1-6个选自氧、氮或硫原子的杂原子的饱和或不饱和、直链或支链结构的二价烃基，-或衍生自含1-12个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链无环烃的二价基团，[B]代表苯基，CH[Z]基团，或单键，Z代表氢原子，下列基团之一：(D)_0-6-NRaRb,(D)_0-6-NH-SO₂-Rc,(D)_0-6-NH-CO₂-Rc,(D)_0-6-NH-CO-Rc,(D)_0-6-NH-SO₂-NH-Rc,(D)_0-6-NH-CO-NH-Rc,(D)_0-6-CO₂-Rc,(D)_0-6-SO₂-Rc,(D)_0-6-CO-Rc或(D)_0-6-Rc，其中(D)_0-6表示衍生自含有0-6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链无环烃的二价基团，Ra、Rb和Rc代表：氢原子；(CH₂)_0-3-Ar基，其中Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基；(CH₂)_0-3-Het基，其中Het代表衍生自含有1-9个碳原子和1-5个选自氧，氮或硫原子的杂原子的饱和或不饱和、芳族或非芳族杂环的基团；(CH₂)_0-3-Alk基，其中Alk代表衍生自含有1-12个碳原子的饱和或不饱和、直链、支链或环状非芳烃的基团，基团Het、Ar和A1k可以为未取代的或为取代的，或者Ra和Rb还可以与它们所连接的氮原子一起表示任选含有1个或多个选自氧，氮或硫原子的杂原子的饱和或不饱和芳族或非芳族含氮杂环，该基团可以是取代的或未取代的，-R₆代表羟基，O-Alk,O-Ar,NH₂,NH-Alk,N(Alk)₂基团或L或D氨基酸的剩余部分，Alk和Ar的定义同上，且为取代或未取代的，-R₂和R₃相同或不同，或者代表氢原子，羟基，O-Alk基或O-(CH₂)_0-3-Ar基，其中Alk和Ar的定义如上，或者R₂与R₃一起形成-O-(CRdRe)_n-O-型环，其中n为整数1-5,Rd和Re各自独立表示氢原子，含有1-6个碳原子的烷基，或苯基，-R₄代表氢原子，卤原子，下列基团之一：羟基、氨基、硝基、氰基、CF₃、含有1-12个碳原子的酰基或酰氧基、烷基、链烯基、炔基、烷硫基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基，其中术语烷基包含1-6个碳原子，-R₅代表氢原子，羟基，卤原子，O-Alk基团或O-(CH₂)_0-3-Ar基团，其中的Alk和Ar如上定义，-G代表：式G1基团：其中Rh为氢原子或如上所定义的Alk基团，且(Het′)代表代表下述通式的杂环：其中(H)与N=C-NH-单元一起形成含1-9个碳原子和2-5个选自氧、氮和硫原子的杂原子的饱和或不饱和的单-或二环芳族或非芳族杂环的剩余部分，该基团可以是取代的或未取代的，-或NRaRb基团(基团G2)，其中Ra和Rb的定义同上，-或定义同上的(Het)基团(基团G3)，-或-NRh-C(=X)-NHRc基团(基团G4)，其中X为硫或氧原子或NH，Rh和Rc的定义同上，-或-NRh-SO₂Rc基团(基团G5)，其中Rh和Rc的定义同上，虚线代表任选的第二条键。R₁,R₂和R₃可以在三环的8、9或10位。