不良药物反应危险性评估

摘要

本发明提供一种预估患者发展出不良药物反应，特定言之SJS或TEN之危险性之方法。已发现一HLA-B对偶基因， HLA-B*1502，与多种药物所诱发之SJS/TEN有关。 HLA-B*1502与卡马西平(carbamazepine)所诱发SJS/TEN之相关性最显着，其中所有试验患者均具有HLA-B*1502对偶基因。此外，另一种HLA-B对偶基因，HLA-B*5801特别与别嘌醇(allopurinol)所诱发SJS/TEN有关。较温和之皮肤反应，如：斑丘疹、多形性红斑(EM)、荨麻疹及固定药物发疹，特别与第三种对偶基因，HLA-B*4601有关。任一对偶基因中，位在专一性HLA-B单倍体之DRB1与HLA-A区之间之遗传性标记物(例如：HLA标记物、微卫星标记或单一核酸多形标记物)亦可用于试验。

主权项

1.一种评估患者对药物发展出严重皮肤不良药物 反应之危险性之活体外方法,其包括测定选自HLA-B* 1502、HLA-B*5801与HLA-B*4601所组成群中之HLA-B对偶基 因之存在,其中HLA-B对偶基因之存在代表不良药物 反应之危险性;其中该药物系选自下列各物组成之 群:卡马西平(carbamazepine)、别嘌醇(allopurinol)、二 苯乙内醯、柳氮磺胺嘧啶、羰胺青霉素、异 丁苯丙酸与苯酮苯丙酸。 2.根据请求项1之方法,其中该药物为卡马西平。 3.根据请求项1之方法,其中该药物为别嘌醇。 4.根据请求项1之方法,其中该严重皮肤不良药物反 应为史狄芬-强生徵候群或毒性表皮坏死溶解。 5.根据请求项1之方法,其中该严重皮肤不良药物反 应为史狄芬-强生徵候群或毒性表皮坏死溶解,该 药物为卡马西平,且该对偶基因为HLA-B*1502。 6.根据请求项1之方法,其中该严重皮肤不良药物反 应为史狄芬-强生徵候群或毒性表皮坏死溶解,该 药物为别嘌醇,且该对偶基因为HLA-B*5801。 7.根据请求项1之方法,其中该对偶基因之存在系采 用与编码该对偶基因之核酸专一性杂化之寡核 酸测定。 8.根据请求项1方法,其中该对偶基因之存在系采用 来自患者周边血液之DNA制备。 9.根据请求项1之方法,其中该对偶基因之存在系采 用来自患者周边血液之RNA、蛋白质、细胞或血清 制备。 10.根据请求项1之方法,其中该对偶基因之存在系 由分析对偶基因之同等遗传标记物来决定,其中该 同等遗传标记物之存在即代表对偶基因之存在。 11.根据请求项10之方法,其中该同等遗传标记物件 选自下列各物组成之群中:HLA-DRB1*1202、Cw*0801、Cw* 0806、A*1101、MICA*019与Cw*0302。 12.一种发展治疗药物所诱发严重皮肤不良药物反 应疗法之方法,其包括采用以至少一种HLA-B对偶基 因为目标之分析法筛选候选医药,其中HLA-B对偶基 因系选自HLA-B*1502、HLA-B*5801与HLA-B*4601所组成之群; 其中该药物系选自下列各物组成之群:卡马西平、 别嘌醇、二苯乙内醯、柳氮磺胺嘧啶、羰胺 青霉素、异丁苯丙酸与苯酮苯丙酸。 13.根据请求项12之方法,其中该严重皮肤不良药物 反应为史狄芬-强生徵候群或毒性表皮坏死溶解。 14.根据请求项12之方法,其中该药物为卡马西平或 别嘌醇。 15.根据请求项12之方法,其中该严重皮肤不良药物 反应为史狄芬-强生徵候群或毒性表皮坏死溶解, 该药物为卡马西平,且该对偶基因为HLA-13*1502。 16.根据请求项12之方法,其中该严重皮肤不良药物 反应为史狄芬-强生徵候群或毒性表皮坏死溶解, 该药物为别嘌醇,且该对偶基因为HLA-B*5801。 17.根据请求项12之方法,其中该分析法包括提供表 现HLA-B对偶基因之细胞。 18.一种药物遗传学图形分析之方法,其包括测定至 少一种选自HLA-B*1502、HLA-B*5801与HLA-B*4601所组成群 中之HLA-B对偶基因之存在,其中该存在系用于指示 对药物之严重皮肤不良药物反应之倾向,其中该药 物系选自下列各物组成之群:卡马西平、别嘌醇、 二苯乙内醯、柳氮磺胺嘧啶、羰胺青霉素、 异丁苯丙酸与苯酮苯丙酸。 19.根据请求项18之方法,其中测定HLA-B*1502与HLA-B* 5801二者之存在。 20.根据请求项18之方法,其尚包括测定至少一种选 自硫嘌呤甲基转化与长-QT徵候群之基因所组成 群中之遗传因子之存在。 21.根据请求项18之方法,其中该对偶基因之存在系 采用与编码该对偶基因之核酸专一性杂化之寡核 酸测定。 22.根据请求项18之方法,其中该对偶基因之存在系 采用来自患者周边血液之DNA制备。 23.根据请求项18之方法,其中该对偶基因之存在系 采用来自患者周边血液之RNA、蛋白质、细胞或血 清制备。