柯义巴肽A类似物及其合成方法与应用

摘要

本发明提供柯义巴肽A类似物及其合成方法与应用，该方法包括提供肼树脂；采用活化剂，固相有机合成式A～式F中任一种肼树脂负载的环化前体；在氧化剂的存在下进行切割反应，使所得肼树脂负载的环化前体中的多肽链与树脂分离，得到多肽链环化前体；脱除所得多肽链环化前体上氮末端上的保护基P_NH后，采用缩合剂进行环合反应，得到式I所示化合物，其中式I及式A～式F的结构式与说明载的相同。本发明还提供一种式I-1-1所示的柯义巴肽A的异构体，其中式I-1-1的结构式与说明载的相同，该异构体具有良好的抗细胞过度增殖的活性。

主权项

一种柯义巴肽A类似物的合成方法，该柯义巴肽A类似物具有式I所示的结构式：式I中，R₁、R₂、R₃、R₅、R₇、R₈、R₉、R₁₁、R₁₃、R₁₄各自独立地为氢、甲基或乙基；R₄为甲氧基苄基、乙氧基苄基、甲胺基苄基或乙胺基苄基；R₆、R₁₀各自独立地为正丁基、异丁基或仲丁基；R₁₂为甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基；G为氢、甲基、或氨基保护基；该氨基保护基为Boc、Fmoc、Cbz、Trt或Allyl；R₁₅、R₂₁、R₂₂各自独立地为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；R₁₆、R₁₇、R₁₉、R₂₀、R₂₃、R₂₄各自独立地为氢、甲基、乙基或氨基保护基；R₁₈为甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基；Y为羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或双甲基氨基；X为O、N或N(CH₃)；优选地，式I具有式I‑1所示的结构：更优选地，式I‑1具有式I‑1‑1或式I‑1‑2所示的结构：所述方法包括如下步骤：a.提供肼树脂；b.采用活化剂，固相有机合成式A～式F中任一种肼树脂负载的环化前体：式A～式F任一种中的P_NH代表氨基保护基；该氨基保护基为Boc、Fmoc、Cbz、Trt或Allyl，优选Fmoc；c.在氧化剂的存在下进行切割反应，使步骤b中所得肼树脂负载的环化前体中的多肽链与树脂分离，得到多肽链环化前体；优选地，所述多肽链环化前体的碳末端为羧基；d.脱除步骤c中所得多肽链环化前体上氮末端上的保护基P_NH后，采用缩合剂进行环合反应，得到式I所示化合物。