作为G-蛋白偶联受体(GPCR)的配体的四氢咔唑衍生物

摘要

本发明涉及新的四氢咔唑衍生物，它们作为G-蛋白偶联受体(GPCR)的配体，特别是作为促性腺激素释放激素(GnRH)的拮抗剂。本发明还涉及一种含有所述新四氢咔唑衍生物的药物组合物及其制备方法。而且，本发明涉及向需要这种治疗的哺乳动物、特别是人给予四氢咔唑衍生物以治疗GPCR介导的病理学状态、特别是抑制GnRH，以及四氢咔唑衍生物用于制备治疗GPCR介导的病理学状态、特别是抑制GnRH的药物的用途。

主权项

1、一种通式(I)的化合物其中基团R¹是氢原子、C₂-C₆链烯基或C₁-C₆烷基并且未被取代或被芳基、杂芳基或基团-COOR¹¹取代，其中所述芳基或杂芳基未被取代或被不超过3个彼此独立地选自如下的取代基取代：-NO₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃和卤原子，并且基团R¹¹是氢原子、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂芳烷基、芳基、杂芳基或基团-COCH₃并且未被取代或被选自如下的取代基取代：-CONH₂、-COCH₃、-COOCH₃、-SO₂CH₃和芳基；基团R²、R³、R⁴和R⁵各自彼此独立地是氢原子、卤原子、基团-COOH、-CONH₂、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；基团R⁶是基团-CONR⁸R⁹、-COOR⁸、-CH₂NR⁸R⁹、-CH₂R⁸、-CH₂OR⁸，其中基团R⁸和R⁹各自彼此独立地是氢原子、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂芳烷基、C₁-C₁₂杂芳烷基、芳基或杂芳基，它们各自未被取代或被一个或多个选自如下的取代基取代：-OH、-NH₂、-CONHR¹⁰、-COOR¹⁰、-NH-C(＝NH)-NH₂和卤原子，其中基团R¹⁰是氢原子、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂芳烷基、芳基或杂芳基，并且未被取代或被基团-CON(R¹¹)₂取代，或者其中基团R⁸和R⁹可以一起形成仅由碳原子或者碳原子与选自N、O和S的杂原子组合组成的环状结构；基团R⁷是C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂芳烷基、芳基或杂芳基、基团-NR¹²R¹³、-NHCOR¹⁴、-NHCONHR¹⁴、-NHCOOR¹⁴或-NHSO₂R¹⁴，并且未被取代或被一个或多个选自如下的取代基取代：-OH、-NH₂、-CONH₂、-COOH和卤原子，基团R¹²和R¹³各自彼此独立地是氢原子或C₁-C₁₂烷基并且未被取代或被一个或多个芳基或杂芳基取代，而所述芳基或杂芳基依次未被取代或被不超过3个彼此独立地选自如下的取代基取代：-NO₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃和卤原子，并且基团R¹⁴是氢原子、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂芳烷基、芳基或杂芳基，它们未被取代或被一或多个选自如下的取代基取代：-NO₂、-CH₃、-OR¹¹、-CF₃、-OCF₃、-OH、-N(R¹¹)₂、-OCOR¹¹、-COOH、-CONH₂、-NHCONHR¹¹、-NHCOOR¹¹和卤原子；并且基团R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f各自彼此独立地是氢原子、卤原子、基团-COOH、-CONH₂、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；所述的“芳基”是指单环或多环芳族基团；所述的“杂芳基”是指其结构中含有一个或多个选自氮、磷、氧、硫和砷的杂原子的上面定义的芳基；所述的“环状结构”是指5-、6-和7-元单环或多环环状结构，这些环状结构含有碳原子以及一个或多个选自氮、磷、氧、硫和砷的杂原子，并含有饱和、部分或完全不饱和的结构单元；前提条件是通式(I)的化合物不选自3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-甲酸、3-氨基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-甲酸、3-氨基-6-苄氧基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-甲酸、3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-甲酸、3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-甲酸甲酯、(-)-3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-甲酸甲酯、或3-叔丁氧基羰基氨基-1，2，3，4-四氢咔唑-3-甲酸。