NOVEL PRODRUGS VON 6-HYDROXY-2,3-DIHYDRO-1H-INDOLES, 5-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-3H-PYRROLO[3,2-E]INDOLES AND 5-HYDROXY-1,2-DIHYDRO-3H-BENZO(E)INDOLES AS WELL AS OF 6-HYDROXY-1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZO[F]QUINOLINE DERIVATIVES FOR USE IN SELECTIVE CANCER THERAPY

摘要

Die Chemotherapie maligner Tumore ist durch die meist geringe Differenzierung der verfügbaren Zytostatika zwischen normalem und malignem Gewebe stark eingeschränkt. Um eine Verbesserung der Selektivität bei der Krebstherapie zu erreichen, wurden neuartige Prodrugs von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-3H-indolen, 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-1H-benzo[e]indolen sowie von 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[f]-chinolinen entwickelt, die im Rahmen der ADEP-Therapie (antibody directed enzyme prodrug therapy) eingesetzt werden können. Die neuen Prodrugs zeichnen sich durch einen hohen Toxizitätsunterschied zwischen Prodrug und zugrundeliegendem Drug und einer sehr hohen Wirksamkeit des Drugs aus. Die hohe Selektivität der neuen Prodrugs ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass in den neuen Prodrugs im Gegensatz zu den von uns früher hergestellten Prodrugs ähnlichen Typs ein sekundäres Halogenid vorliegt. Dadurch wird die direkte Alkylierung der DNA oder RNA durch die Prodrugs und damit die Toxizität der Prodrugs herabgesetzt. Nach Abspaltung der glykosidischen bzw. acetalischen Gruppe an der phenolischen Hydroxygruppe der Prodrugs erfolgt die Bildung eines Spirocyclopropacyclohexadiens, das als hochtoxische Gruppe eine Alkylierung der DNA bzw. RNA bewirkt.