作为雌激素激动剂的苯并噻吩及其有关化合物

摘要

通式(1)苯并噻吩及相关的化合物，其中A、B和Z独立地是-CH＝，-CR₄＝或＝N-；X是-S-，-O-，-NH-，-NR₂，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-O-，-OCH₂-，CH₂-S-，-CO-，-SCH₂-，-N＝CR₂-或-R₂C＝N-；Y可选择性被苯基、烷基、环烷基、环链烯基、杂环或二环系；D是-CO-，-CR₂R₃-，-CONH-，-NHCO-，-CR₂(OH)-，-CONR₂，NOR₁CH-NO₂N-CN-NR₂-CO-，-C-，-C-，-C-；E是单键、选择性取代的苯基、杂环；Z¹是-(CH₂)_pW(CH₂)_q-，-O(CH₂)_pCR₅R₆-或-O(CH₂)_pW(CH₂)_q；G是-NR₇R₈，(a)，(b)，(C)，5元或6元饱和的、不饱和或部分不饱和的以及选择性取代的杂环或含有5至12个碳原子(桥连或稠合)的二环胺，并且可选择性被取代；R是卤素，-NR₂R₃，-NHCOR₂，-NHSO₂R₂，-CR₂R₃OH，-CONR₂R₃，-SO₂NR₂R₃，OH，-OR₁，-O-COR₁；这些化合物是雌激素激动剂，其可用于治疗雌激素缺乏导致的综合症及疾病。

主权项

1.通式1化合物和其几何及光学异构体，其药用酯，醚和盐；其中 A，B和Z独立地为(a)-CH＝， (b)-CR⁴＝， (c)＝N-， X是(a)-S-， (b)-O-， (c)-NH-， (d)-NR²-， (e)-CH₂CH₂-， (f)-CH₂CH₂CH₂-， (g)-CH₂O-， (h)-OCH₂-， (i)-CH₂S-，(k)-SCH₂-， (l)-N＝CR²-， (m)-R²C＝N-； Y是 (a)苯基，其可选择性被1-3个取代基取代，该取代基独立地选 自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、(b)C₁-C₈烷基，所述烷基可选择性被1-3个取代基取代，该 取代基独立地选自(c)C₃-C₈环烷基，其可选择性被1-2个取代基取代，该取代 基独立地选自-OH，-OR¹，-NH₂，(d)C₃-C₈环链烯基，其可选择性被1-2个取代基取代，该取 代基独立地选自(e)含有2个选自-O-、-NR²-和-S(O)_n-杂原子的五元饱 和、不饱和或部分饱和的杂环，其可选择性被1-3个取代基取代， 该取代基独立地选自氢、羟基、卤素、C₁-C₄烷基、三卤代甲基、 C₁-C₄烷氧基、三卤代甲氧基、C₁-C₄酰氧基、C₁-C₄硫代烷基、 C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、羟基(C₁-C₄)烷基、 芳基(C₁-C₄)烷基、-CO₂H-、-CN、-CONHOR¹、-SO₂NHR¹、 -NH₂、C₁-C₄烷氨基、C₁-C₄二烷氨基、-NHSO₂R¹、-NHCOR¹、 -NO₂和芳基； (f)含有2个独立地选自-O-、-NR²-和-S(O)_n-杂原子的饱 和、不饱和或部分饱和的六元杂环，其可选择性被1-3个取代基取 代，该取代基独立地选自氢、羟基、卤素、C₁-C₄烷基、三卤代 甲基、C₁-C₄烷氧基、三卤代甲氧基、C₁-C₄酰氧基、C₁-C₄硫代烷基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、羟基(C₁-C₄)烷基、芳基(C₁-C₄)烷基、-CO₂H-、-CN、-CONHOR¹、 -SO₂NHR¹、-NH₂、C₁-C₄烷氨基、C₁-C₄二烷氨基、-NHSO₂R¹、 -NHCOR¹、-NO₂和芳基； (g)含有稠合到一个苯环上的五元或六元饱和、不饱和或部分饱 和杂环的双环体系，所述杂环含有最多2个选自-O-、-NR²-和 -S(O)_n-杂原子，其可选择性被1-3个取代基取代，该取代基独立 地选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、三卤代甲基、C₁-C₄烷氧基、三 卤代甲氧基、C₁-C₄酰氧基、C₁-C₄硫代烷基、C₁-C₄烷基亚磺 酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、羟基(C₁-C₄)烷基、芳基(C₁-C₄)烷 基、-CO₂H-、-CN、-CONHOR¹、-SO₂NHR¹、-NH₂、C₁-C₄烷 氨基、C₁-C₄二烷氨基、-NHSO₂R¹、-NHCOR¹、-NO₂和芳基； D是 (a)-CO-， (b)-CR²R³-， (c)-CONH-， (d)-NHCO-， (e)-CR²(OH)-， (f)-CONR²-， (g)-NR²CO-，E是(a)单键； (b)苯基，或者用3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自 氢、卤素、C₁-C₄烷基、三卤代甲基、C₁-C₄烷氧基、三卤代甲 氧基、C₁-C₄酰氧基、C₁-C₄硫代烷基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、 C₁-C₄烷基磺酰基、羟基(C₁-C₄)烷基、芳基(C₁-C₄)烷基、- CO₂H-、-CN、-CONHOR、-SO₂NHR、-NH₂、C₁-C₄烷氨基、 C₁-C₄二烷氨基、-NHSO₂R、-NHCOR¹、-NO₂和芳基；或者 (c)5元或6元饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其可选择性稠合 到一个含有2个选自-O-、-NR²-和-S(O)_n-杂原子的苯环上， 其可选择性被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自氢、卤素、 C₁-C₄烷基、三卤代甲基、C₁-C₄烷氧基、三卤代甲氧基、C₁- C₄酰氧基、C₁-C₄硫代烷基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷 基磺酰基、羟基(C₁-C₄)烷基、芳基(C₁-C₄)烷基、-CO₂H-、-CN、 -CONHOR、-SO₂NHR、-NH₂、C₁-C₄烷氨基、C₁-C₄二烷氨基、 -NHSO₂R、-NHCOR¹、-NO₂和芳基； Z¹是 (a)-(CH₂)_pW(CH₂)_q-， (b)-O(CH₂)_pCR⁵R⁶-， (c)-O(CH₂)_pW(CH₂)_q-； G是 (a)-NR⁷R⁸， (b)其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z²是-NH-，-O-，-S(O)_n-、-CH₂-或 -CO-；可选择性稠合到一或两个苯环上的相邻碳原子上，并且可选 择性用一至三个取代基独立地取代其碳原子，同时可选择性地用以 下化学上适当的取代基独立地取代其氮原子： (1)-OR¹， (2)-SO₂NR²R³，(5)卤素、(13)-C≡CR¹，(18)Ar-CH₂-，(21)-(CF₂)_mCF₃，(e)含有2个选自-O-、-NR²-、-N＝和-S(O)_n-杂原子的 5元或6元饱和、不饱和或部分饱和杂环，其可选择性被1-3个取代 基取代，该取代基独立地选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、三卤代甲 基、C₁-C₄烷氧基、三卤代甲氧基、C₁-C₄酰氧基、C₁-C₄硫代 烷基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、羟基(C₁-C₄) 烷基、芳基(C₁-C₄)烷基、-CO₂H-、-CN、-CONHOR、-SO₂NHR、 -NH₂、C₁-C₄烷氨基、C₁-C₄二烷氨基、-NHSO₂R、-NHCOR¹、 -NO₂和芳基；所述杂环通过碳-碳键或碳-氮键结合到Z¹上； (f)含有5至12个碳原子的双环胺，桥接或稠合并且选择性用1 -3个取代基取代，该取代基独立地选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、 三卤代甲基、C₁-C₄烷氧基、三卤代甲氧基、C₁-C₄酰氧基、C₁-C₄硫代烷基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、羟基 (C₁-C₄)烷基、芳基(C₁-C₄)烷基、-CO₂H-、-CN、-CONHOR、 -SO₂NHR、-NH₂、C₁-C₄烷氨基、C₁-C₄二烷氨基、-NHSO₂R、 -NHCOR¹、-NO₂和芳基； Ar是苯基或萘基，其可选择性被3个独立地选自R⁴的取代基取代； W是 (a)-CH₂-， (b)-CH＝CH-， (c)-O-， (d)-NR²-， (e)-S(O)_n-，(g)-CR²(OH)-， (h)-CONR²， (i)-NR²CO-，(k)-C≡C-； R是 (a)卤素、 (b)-NR³R²， (c)-NHCOR²， (d)-NHSO₂R²， (e)-CR²R³OH， (f)-CONR²R³， (g)-SO₂NR²R³， (h)羟基， (i)R¹O-，R¹是C₁-C₆烷基或苯基，其可选择性被3个独立地选自C₁-C₆烷 基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的取代基所取代； R²和R³独立地为(a)氢， (b)C₁-C₄烷基； R⁴是 (a)氢， (b)卤素， (c)C_1-4烷基， (d)C_1-4烷氧基， (e)C_1-4酰氧基， (f)C_1-4烷硫基， (g)C_1-4烷基亚磺酰基， (h)C_1-4烷基磺酰基， (i)羟基C_1-4烷基， (j)芳基C_1-4烷基， (k)CO₂H， (l)-CN， (m)-CONHOR(n)-SO₂NHR(o)-NH₂， (p)C_1-4烷氨基， (q)C_1-4二烷氨基， (r)-NHSO₂R(s)-NO₂， (t)芳基； R⁵和R⁶独立地为C₁-C₈烷基或一起形成一个C₃-C₁₀碳环； R⁷和R⁸独立地为 (a)苯基， (b)C₃-C₁₀的碳环，饱和或不饱和， (c)含有两个选自-O-、-N-和-S-杂原子的C₃-C₁₀杂 环， (d)H， (e)C₁-C₆烷基， (f)或者与R⁵或R⁶形成一个3至8元的含氮环；线型或环中的R⁷或R⁸可选择性被3个选自C₁-C₆烷基、卤素、烷氧基、羟基及羧基 的取代基取代； 由R⁷和R⁸形成的环可选择性稠合到苯环上； m是1，2或3； n是0，1或2； p是0，1，2或3； q是0，1，2或3； 条件是当A、B和Z为-CH＝，Y是4-羟苯基，X是硫，D是-CO-，E 是1，4-二取代苯基，R是-OH，Z¹是-OCH₂CH₂-时，G必须不为或-N-(C_1-4烷基)₂而且如果R是-C(C₁-C₄)烷基时，G必须不为同时当A、B和Z为-CH＝，X是S，Y是环烷基或环链烯基，D是-CO-， E是1，4-二取代苯基，Z¹是亚甲基、O(CH₂)_m、亚乙基或亚丙基时， G必须不为并且当D是-CR²R³-，W是-CO-或-S(O)_n-时，G必须不为a)-NR¹¹R¹²其中R¹¹和R¹²独立地为氢、烷基、链烯基、环烷 基、卤代烷基、芳基或芳烷基；其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z²是-NH-、-O-、-S-或-CH₂-； 当A、B和Z为-CH＝，Y是4-羟苯基，X是-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-， D是CO，E是1，4-二取代苯基，Z¹是-OCH₂CH₂-时，G必须不为