PI3K的活性或功能的抑制剂的应用

摘要

本发明涉及PI3K抑制剂(其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用)用于在罹患选自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病和/或神经型囊尾蚴病的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能性抑制来治疗免疫病理学病变的新的应用。

主权项

PI3K抑制剂在制备药物中的应用，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，所述药物用于在罹患选自急性和脑型疟的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变，其中所述PI3K抑制剂选自式(I)的四氢‑吡啶并‑嘧啶化合物和/或其互变异构体和/或可药用盐，其中Y选自O或NR³；R¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3‑三嗪基、1,2,4‑三嗪基、1,3,5‑三嗪基,或‑C(O)‑R⁴其中R⁴选自C₁‑C₈‑烷基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基、C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基、C₁‑C₈‑烷基‑磺酰基‑C₁‑C₈‑烷基、杂环基、杂环基‑氧基、杂环基‑C₁‑C₈‑烷基、C₃‑C₁₂‑环烷基、C₃‑C₁₂‑环烷基‑C₁‑C₈‑烷基、杂芳基、杂芳基‑氧基、杂芳基‑C₁‑C₈‑烷基、羟基、C₁‑C₈‑烷氧基、氨基、N‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基或N,N‑二‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基,其中N‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基和N,N‑二‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基中的‘C₁‑C₈‑烷基’可以是未被取代的或被卤素、羟基或C₁‑C₄‑烷氧基所取代；其中C₃‑C₁₂‑环烷基和C₃‑C₁₂‑环烷基‑C₁‑C₈‑烷基中的‘C₃‑C₁₂‑环烷基’可以是未被取代的或被1‑5个独立地选自氧代、卤素、C₁‑C₈‑烷基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基、羟基、C₁‑C₈‑烷氧基、C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基、氨基、N‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、N,N‑二‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、C₁‑C₈‑烷基‑羰基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基或C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’选自环氧乙烷基、吖丙啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3‑二氢呋喃基、2,5‑二氢呋喃基、2,3‑二氢噻吩基、1‑吡咯啉基、2‑吡咯啉基、3‑吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、硫杂环庚烷基或氧杂环庚烷基；其各自是未被取代的或被1‑5个独立地选自氧代、卤素、C₁‑C₈‑烷基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基、羟基、C₁‑C₈‑烷氧基、C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基、氨基、N‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、N,N‑二‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、C₁‑C₈‑烷基‑羰基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基或C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基的取代基所取代；其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子被连接，且其中N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为各种氧化态；其中‘杂芳基’选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、1,2,5‑二唑基、1,2,4‑二唑基、1,2,3‑二唑基、1,3,4‑二唑基、1,2,5‑噻二唑基、1,2,4‑噻二唑基、1,2,3‑噻二唑基、1,3,4‑噻二唑基、1,2,3‑三唑基、1,2,4‑三唑基、1,2,5‑三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3‑三嗪基、1,2,4‑三嗪基或1,3,5‑三嗪基；其各自是未被取代的或被1‑5个独立地选自卤素、C₁‑C₈‑烷基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基、羟基、C₁‑C₈‑烷氧基、C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基、氨基、N‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、N,N‑二‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、C₁‑C₈‑烷基‑羰基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基或C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基的取代基所取代；其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子被连接，且其中N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为各种氧化态；R²选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，其各自是未被取代的或被1‑5个独立地选自卤素、氰基、硝基、C₁‑C₈‑烷基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基、羟基、C₁‑C₈‑烷氧基、C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基、氨基、N‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、N,N‑二‑C₁‑C₈‑烷基‑氨基、C₁‑C₈‑烷基‑羰基、卤代‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基、羟基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基或C₁‑C₈‑烷氧基‑C₁‑C₈‑烷基‑羰基的取代基所取代；R³选自H、C₁‑C₄‑烷基或卤代‑C₁‑C₄‑烷基；且m选自0或1。