毒蕈碱拮抗剂

摘要

根据式Ⅰ的二－N－取代的哌嗪或1,4－二—取代的哌啶化合物(包括所有异构体、盐、酯和溶剂化物),其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R²¹、R²⁷、R²⁸、X、Y和Z如本文所定义,均是毒蕈碱拮抗剂,用于治疗识别障碍如Alzheimer氏病。也公开了药用组合物和制备方法。也公开了上式化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂协同的组合。

主权项

1．具有下式结构的化合物，包含所有异构体和其药学上可接受的盐，酯和其溶剂化物。其中Y和Z之一是N而另一个是N、CH或C-烷基； X是-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁶-、-CO、-CH₂-、-CS-、-C(OR⁵)₂-、 -C(SR⁵)₂-、CONR²⁰-、C(烷基)₂-、C(H)(烷基)-、-NR²⁰-SO₂-、-SO₂-NR²⁰-、 -NR²⁰CO-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-、R是(其中X¹是-CH₂-,-O-，或-NR⁷-)氢、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、具有一个或两个选自烷 基和羰基取代的环烷基、环烯基、双环烷基、芳烯基、苄基、具有多 至3个独立选自R³基团取代的苄基、环烷基烷基、多卤酰基、苄氧烷 基、羟基C₂-C₂₀烷基、链烯羰基、烷芳基磺酰基、烷氧羰基氨基酰基、 烷磺酰基或芳基磺酰基，另外，当X是-CH₂-,R也可以是-OH；此 外，当X不是N时，R也可以是羟甲基，此外，R和X可以结合形 成Prot-(NOAA)_r-NH-基团，其中r是1-4的整数，Prot是氮保护基团 和当r是1时，NOAA是天然存在的氨基酸或其对映体，或当r是2- 4时，各自的NOAA是独立选自天然存在的氨基酸或其对映体的肽。R¹和R²¹独立选自H、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、双环烷 基、链炔基、氰基、氨基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、羟基脒基、烷 氧羰基烷基、苯基烷基、烷基羰基氧基烷基，H、-OH、(条件是R¹和R²¹不都是-OH及Y不是N)，甲酰基、-CO 烷基、-CO酰基、-CO芳基和羟烷基；另外，R¹和R²¹一起形成=CH₂、 =N-OR⁵、=N-CN、=N-N(R⁵)₂、=CH-烷基、亚烷基、或 =C(卤素)₂；此外，R¹和R²¹与它们所连接的碳原子一起形成 基团或或R¹和R²¹与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和 杂环，这些碳原子中的一个或多个可以由烷基和一个或二个独立选自 S、O和N-R²⁰的基团任选取代； R²是R³、R⁴、R²²、R²⁴和R²⁵独立选自烷基、H、卤素、烷氧基、 苄氧基、由硝基或氨基烷基取代的苄氧基、卤代烷基、多卤代烷基、 硝基、氰基、磺酰基、羟基、氨基、烷基氨基、甲酰基、烷硫基、多 卤代烷氧基、酰氧基、三烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 酰基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基；-OCONH₂、-OCONH-烷基、烷基氨 基烷基、二烷基氨基烷基、-COOH、-CON(R²⁰)₂、-OCON(烷基)₂、- NHCOO-烷基、-NHCO-烷基、苯基、羟基烷基或吗啉基； R⁵和R⁶各自独立选自H和烷基，条件是当X是C(OR⁵)₂或C(SR⁵)₂时，两个R⁵不能都是H，另外，当X是C(OR⁵)₂或C(SR⁵)₂时，X中 的两个R⁵可以连接在一起形成-(CR²⁰₂)_P-，其中P是整数2-4； R⁷独立选自H、烷基、芳烷基、环烷基、芳基和用在此定义的R3 和R⁴取代的芳基； 每个R⁵独立选自H、羟基烷基或烷基或两个R⁸基团可以连接在 一起形成亚烷基； R⁹是H、烷基、芳烷基或酰基； R²⁰是H、芳基或烷基； R²⁷和R²⁸独立选自H、烷基、羟基烷基、芳基烷基、氨基烷基、 卤代烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羧基烷基、咪唑基烷基和吲哚 烷基或R²⁷和R²⁸可以结合形成亚烷基； R²⁹是H、烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、烷氧羰基、氨基羰基、 芳氧羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或 -SO₂-NH-R²⁰； R³⁰是H、烷基、芳基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、-COOR²⁰、 -CON(R²⁰)₂或氰基； R³¹和R³²与R³⁰相同，另外，两个R³⁰、R³¹和R³²基团也可以形 成-(CH₂)_r-基团(其中r是1-6)，此外，R³¹和R³²也可以是羟基、 -N(R²⁰)₂、-O-酰基、-N(R²⁰)酰基、-OCOOR²⁰或-OCON(R²⁰)₂； R³³是芳基或杂芳基，条件是当R³³是杂芳基时，CO-R³³键须连 接在R³³基团的碳原子上； R³⁴是烷基、环烷基或芳基，另外，R³⁴也可以是H，此时R¹和 R²¹与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个碳原子的饱和杂环，两 个基团独立选自S、O和N-R²⁰； R³⁵是-CH₂-、-NR²⁰-或-O-； R³⁶是-NH₂-、烷基或烷氧基； R³⁷独立选自H和烷基； R³⁸是-CO-(CH₂)_0-5-OR⁵、-SO₂-(烷基)，或其中q1和q2独立是1-5，条件是q1和q2总数是2-5；和R³⁹和R⁴⁰独立选自=O和(H,H)。