NK<SUB>1</SUB>拮抗剂

摘要

一种具有通式(I)的NK₁拮抗剂，变量的定义如说明书，其用于治疗多种疾病，包括呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽；其中的变量参见说明书中的定义。本发明代表性的化合物如通式(II)。

主权项

1.一种具有通式(I)的化合物或其可药用盐，或者其非对映异构体、对映体、立体异构体、区域立体异构体、旋光异构体、互变异构体和它们的前药，其中Ar¹和Ar²独立地选自R¹⁷-杂芳基-和并且X¹是-O-、-S-、-SO-、SO₂-、-NR^18a-、-N(COR¹²)-或-N(SO₂R¹⁵)-；X²是C、S或SO；当X²是C时，则Y是O、S或NR¹¹；当X²是S或SO时，则Y是O；当X¹是-SO-、-SO₂-、-N(COR¹²)-或-N(SO₂R¹⁵)-时，则R¹和R²分别独立地选自H、-C₁-C₆烷基、羟基(C₁-C₃烷基)-、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烷基烷基、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；或R¹和R²彼此且与连接它们的碳原子一起形成C₃-C₆亚烷基环；当X¹是-O-、-S-或-NR^18a-时，则R¹和R²分别独立地选自H、-C₁-C₆烷基、羟基(C₁-C₃烷基)-、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烷基烷基、-CH₂F、-CHF₂、和-CF₃；或R¹和R²彼此与连接它们的碳原子一起，形成C₃-C₆亚烷基环；或R¹和R²彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；R³选自H、-C₁-C₆烷基、羟基-(C₁-C₃烷基)-、-C₃-C₈环烷基、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；每个R⁶独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-OR¹³和-SR¹⁸；每个R⁷独立地选自H和C₁-C₆烷基；或R⁶和R⁷彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基；n₂是从1到4；R⁴和R⁵分别独立地选自-(CR²⁸R²⁹)_n1-G和-C(O)(CR²⁸R²⁹)_n4-G其中，n₁是从0到5；n₄是从1到5；并且G是H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OH、-O-(C₁-C₆烷基)、-SO₂R¹³、-O-(C₃-C₈环烷基)、-NR¹³R¹⁴、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³SO₂R¹⁵、-NR¹³COR¹²、-NR¹²(CONR¹³R¹⁴、-NR¹²COC(R¹²)₂NR¹³NR¹⁴、-CONR¹³R¹⁴、-COOR¹²、-C₃-C₈环烷基、(R¹⁹)_r芳基-、(R¹⁹)_r杂芳基-、-OC(O)R¹⁴、-OC(O)NR¹³R¹⁴、或或者R⁴和R⁵彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O基或C＝NR¹²基；或者R⁴和R⁵彼此与连接它们的碳原子一起，形成4到7元环，其包含从0到3个杂原子，杂原子分别独立地选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-和-NR¹⁸-，这个环可任选被1到2个分别独立地选自R³⁰和R³¹的取代基所取代；或者当R⁴和R⁵不形成环，并且n₂是1或者2时，则位于相邻的碳原子上的R⁴和R⁶或R⁴和R⁷能形成一个键；X³是-NR²⁰-、-N(CONR¹³R¹⁴)-、-N(CO₂R¹³)-、-N(SO₂R¹⁵)-、-N(COR¹²)-、-N(SO₂NHR¹³)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-，-CH₂-，-CF₂-或-CR¹²F-；R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立地选自H、-C₁-C₆烷基，-C₃-C₈环烷基、-OR¹⁸、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CF₃、-OCF₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCH₂CF₃、-COOR¹²、-CONR²¹R²²、-NR²¹COR¹²、-NR²¹CO₂R¹⁵、-NR²¹CONR²¹R²²、-NR²¹SO₂R¹⁵、-NR²¹R²²、-SO₂NR²¹R²²、-S(O)_n5R¹⁵、(R¹⁹)_r芳基-和(R¹⁹)_r杂芳基-；R¹¹是H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烷基烷基、-NO₂、-CN或-OR¹⁸；R¹²是H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基或者-C₄-C₈环烷基烷基；R¹³和R¹⁴分别独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基或者-C₄-C₈环烷基烷基；或者R¹³和R¹⁴一起形成一个-C₃到-C₆亚烷基链，也可以与连接它们的氮一起形成一个4到7元环，该环任选被-OR¹²取代，其中C₃-C₅亚烷基链中的一个碳原子可任选被一个选自-O-、-S-和-NR¹⁸-的杂原子所取代；R¹⁵是-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烷基烷基或-CF₃；R¹⁷是H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烷基烷基、-COOR¹²、-CONR²¹R²²、-NR²¹R²²、-NR²¹COR¹²、-NR²¹CO₂R¹²、-NR²¹CONR²¹R²²、-NR²¹SO₂R¹⁵或-S(O)_n5R¹⁵；每个R¹⁸独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烷基烷基和-P(O)(OH)₂；每个R^18a独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基和-C₄-C₈环烷基烷基；每个R¹⁹是与它连接的芳香基或杂芳基上的一个取代基，并且独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基，-C₄-C₈环烷基烷基、-C₁-C₆烷氧基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-O-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₃-C₈环烷基)、-COOR¹²、-CONR²¹R²²、-NR²¹R²²、-NR²¹COR¹²、-NR²¹CO₂R¹²、-NR²¹CONR²¹R²²、-NR²¹SO₂R¹⁵和-S(O)_n5R¹⁵；r是从1到3；R²⁰是H、-C₁-C₆烷基，-C₃-C₈环烷基，-C₄-C₈环烷基烷基或-(CH₂)_n6-杂环烷基；R²¹和R²²分别独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烷基烷基和苄基；或者R²¹和R²²一起形成一个-C₃-C₆亚烷基链，并且与连接它们的氮一起形成一个4-到7-元环，其中-C₃-C₆亚烷基链中的一个碳原子可任选地被一个选自-O-、-S-和-NR¹⁸-的杂原子所取代；R²³和R²⁴分别独立地选自H和-C₁-C₆烷基；或者R²³和R²⁴彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或环丙基；R²⁵和R²⁶分别独立地选自H和-C₁-C₆烷基；或者R²⁵和R²⁶彼此与连接它们的碳原子一起形成一个C＝O或环丙基；R²⁷是H或-C₁-C₆烷基；R²⁸和R²⁹分别独立地选自H、-C₁-C₂烷基、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；R³⁰和R³¹分别独立地选自H、-C₁-C₂烷基、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；或者R³⁰和R³¹彼此与连接它们的碳原子一起，形成一个C＝O或环丙基；n₃是从1到5；n₅是从0到2；并且n₆是从0到3；条件是，当n₅是0，并且R²⁵和R²⁶分别是H时，X³是-CH₂-、-CF₂-或-CR¹²F-。