用作受体酪氨酸激酶抑制剂的吡唑衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其在抑制Trk活性中的应用。

主权项

1.式(I)化合物或其可药用盐： 其中 A是直接的键或C_1-2亚烷基；其中所述C_1-2亚烷基可任选被一个 或多个R²²取代； 环C是碳环基或杂环基； R¹和R⁴独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、 氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基， C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨 基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲 酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、 C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基 磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R¹和R⁴可彼此 独立地任选在碳上被一个或多个R⁸取代；并且其中如果所述杂环基含 有-NH-部分，则氮可任选被选自R⁹的基团取代； R²选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨 基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧基羰基、 N-(C_1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基磺酰基、C_1-6烷基 磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R²可任选在碳上被一个或多个R¹⁰取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R¹¹的基团取代； R³选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨 基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧基羰基、 N-(C_1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基磺酰基、C_1-6烷基 磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R³可任选在碳上被一个或多个R¹²取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R¹³的基团取代； R⁵是氢或任选取代的C_1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个 或多个R¹⁴； R⁶和R⁷独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、 氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、 C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨 基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲 酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、 C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基 磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁶和R⁷可彼此 独立地任选在碳上被一个或多个R¹⁵取代；并且如果所述杂环基含有 -NH-部分，则氮可任选被选自R¹⁶的基团取代； 或者R⁶和R⁷与它们所连接的嘧啶键一起形成5或6元碳环或者5 或6元杂环，其中所述环与式(I)的嘧啶稠合；其中所得双环的双键 可以进一步在整个双环上离域；并且其中所述碳环或杂环可任选在碳 上被一个或多个R¹⁷取代；并且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则 氮可任选被选自R¹⁸的基团取代； n＝0、1、2或3；其中R³的值可以相同或不同； R⁸、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷和R²²独立地选自卤素、硝基、氰基、 羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、 C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰 氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、 N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基 S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基磺酰基、 N，N-(C_1-6烷基)₂氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环 基；其中R⁸、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷和R²²可彼此独立地任选在碳 上被一个或多个R¹⁹取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分， 则氮可任选被选自R²⁰的基团取代； R⁹、R¹¹、R¹³、R¹⁶、R¹⁸和R²⁰独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、 C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基 甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基 和苯基磺酰基；其中R⁹、R¹¹、R¹³、R¹⁶、R¹⁸和R²⁰可彼此独立地任选 在碳上被一个或多个R²¹取代； R¹⁹和R²¹独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨 基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、 C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨 基，N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲 酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、 C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基 磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R¹⁹和R²¹可彼 此独立地任选在碳上被一个或多个R²³取代；并且其中如果所述杂环基 含有-NH-部分，则氮可任选被选自R²⁴的基团取代； R²³选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、 羧基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基 氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基 氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲 基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰 基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基 磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨 基磺酰基或N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；且 R²⁴选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、 氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰 基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基； 条件是所述化合物不是： 5-溴-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧 啶二胺； 5-氯-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(2-吡啶基)丙基]-2，4-嘧 啶二胺； 5-溴-N²-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2，4-嘧啶二胺； 5-氯-N²-[1-(3-甲基-5-异唑基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基)-2，4-嘧啶二胺； 5-溴-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧 啶二胺； 5-氯-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(3-吡啶基)丙基]-2，4-嘧 啶二胺； 5-氯-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧 啶二胺； 5-溴-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(3-吡啶基)乙基]-2，4-嘧 啶二胺；或 5-溴-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(2-吡啶基)乙基]-2，4-嘧 啶二胺。