发明名称 |
用于治疗心脏病的AMP衍生物 |
摘要 |
描述了AMP的膦酸酯和次膦酸酯N‑亚甲基卡巴衍生物(Phosphonate and phosphinate N‑methanocarba derivatives),包括其前药类似物。MRS2339是含有替换核糖的(N)‑亚甲基卡巴(双环[3.1.0]己烷)环系统的2‑氯代‑AMP衍生物,其活化P2X受体(配体门控离子通道)。基于由C‑P键稳定性导致的体内半衰期增加的预期,使用Michaelis‑Arbuzov和Wittig反应合成了MRS2339的膦酸酯类似物。当经由微渗透泵(Alzet)施用于集钙蛋白(calsequestrin)过表达小鼠(心力衰竭的遗传模型)时,与输注载剂的小鼠相比,一些类似物显著增加体内完整心脏收缩功能(通过得自超声心动图的缩短分数(FS)来评估)。扩大了用于治疗心力衰竭的碳环核苷酸类似物的范围。 |
申请公布号 |
CN102985432B |
申请公布日期 |
2016.11.02 |
申请号 |
CN201180018923.4 |
申请日期 |
2011.02.22 |
申请人 |
康涅狄格大学;美国政府卫生与公众服务部 |
发明人 |
布鲁斯·梁;肯尼斯·A·雅各布森;巴尔钱德拉·V·乔希;塔蒂孔达·桑托什·库马尔 |
分类号 |
C07F9/6561(2006.01)I;A61K31/675(2006.01)I;A61P9/04(2006.01)I |
主分类号 |
C07F9/6561(2006.01)I |
代理机构 |
北京集佳知识产权代理有限公司 11227 |
代理人 |
彭鲲鹏;卢蓓 |
主权项 |
一种如式(I)所示的AMP的膦酸酯或次膦酸酯N‑亚甲基卡巴衍生物,其富含氘的异构体或其可药用盐:<img file="FDA0001022435820000011.GIF" wi="606" he="630" />其中,Q<sup>1</sup>是O;R<sup>1</sup>是N(R<sup>6</sup>)<sub>2</sub>,其中R<sup>6</sup>各自独立地为氢或C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷基;R<sup>2</sup>是氯;R<sup>3</sup>是氢、C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷基或卤素;R<sup>4</sup>是羟基、C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷基或C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷氧基;R<sup>5</sup>是羟基、C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷基或C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>烷氧基;以及Y是通过碳原子与磷原子连接的连接基团,其为C<sub>1</sub>‑C<sub>6</sub>亚烷基。 |
地址 |
美国康涅狄格州 |