取代的杂环稠合γ－咔啉

摘要

本发明涉及结构式(I)代表的某些新化合物或其药学上可接受的盐的形式,其中R¹、R⁵、R^6a、R^6b,R⁷、R⁸、R⁹、X、b、k、m和n以及短划线在本发明中说明。本发明还涉及含作为活性组分的这些新化合物的药用制剂,以及该新化合物及其制剂在治疗某些疾病中的用途。本发明化合物是5－羟色胺激动剂和拮抗剂,可用于控制或预防中枢神经系统疾病,包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的症状、社会恐怖症和胃肠道疾病,如胃肠道动力功能障碍。

主权项

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐形式：其中： b是单键或双键； X是-CHR¹⁰-或-C(＝O)-； R¹选自：H、 C(＝O)R²、 C(＝O)OR²、 C_1-8烷基、 C_2-8链烯基、 C_2-8链炔基、 C_3-7环烷基、 被Z取代的C_1-6烷基、 被Z取代的C_2-6链烯基、 被Z取代的C_2-6链炔基、 被Z取代的C_3-6环烷基、 被Z取代的芳基、 含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，该杂 环环系被Z取代、 被Y取代的C_1-3烷基、 被Y取代的C_2-3链烯基、 被Y取代的C_2-3链炔基、 被0-2个R²取代的C_1-6烷基、 被0-2个R²取代的C_2-6链烯基、 被0-2个R²取代的C_2-6链炔基、 被0-2个R²取代的芳基和 含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，该杂 环环系被0-2个R²取代； Y选自： 被Z取代的C_3-6环烷基、 被Z取代的芳基、 含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，该杂 环环系被Z取代、 被-(C_1-3烷基)-Z取代的C_3-6环烷基、 被-(C_1-3烷基)-Z取代的芳基和 含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，该杂 环环系被-(C_1-3烷基)-Z取代； Z选自： H、 -CH(OH)R²、 -C(亚乙基二氧基)R²、 -OR²、 -SR²、 -NR²R³、 -C(O)R²、 -C(O)NR²R³、 -NR³C(O)R²、 -C(O)OR²、 -OC(O)R²、 -CH(＝NR⁴)NR²R³、 -NHC(＝NR⁴)NR²R³、 -S(O)R²、 -S(O)₂R²、 -S(O)₂NR²R³和-NR³S(O)₂R²； R²，在每次出现时，独立选自： 卤代基、 C_1-3卤代烷基、 C_1-4烷基、 C_2-4链烯基、 C_2-4链炔基、 C_3-6环烷基、 被0-5个R⁴²取代的芳基、 被0-3个R⁴¹取代的C_3-10碳环残基和 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R⁴¹取代的5-10 元杂环环系； R³，在每次出现时，独立选自：H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4链炔 基和C_1-4烷氧基； 或者，R²和R³结合形成任选被-O-或-N(R⁴)-取代的5-或6-元环； R⁴，在每次出现时，独立选自H和C_1-4烷基； R⁵是H或C_1-4烷基； R^6a和R^6b，在每次出现时，独立选自H、-OH、-NR⁴⁶R⁴⁷、-CF₃、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4链炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基和被0-3个R⁴⁴取代的芳基； R⁷和R⁹，在每次出现时，独立选自： H、卤代基、-CF₃、-OCF₃、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁴⁶R⁴⁷、 C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-8烷氧基、 (C_1-4卤代烷基)氧基、 被0-2个R³³取代的C_3-10环烷基、 被0-2个R¹¹取代的C_1-4烷基、 被0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基、 被0-5个R³³取代的芳基、 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R³¹取代的5-10 元杂环环系、 OR¹²、SR¹²、NR¹²R¹³、C(O)H、C(O)R¹²、C(O)NR¹²R¹³、 NR¹⁴C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OC(O)R¹²、OC(O)OR¹²、 CH(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、NHC(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、S(O)R¹²、S(O)₂R¹²、 S(O)NR¹²R¹³、S(O)₂NR¹²R¹³、NR¹⁴S(O)R¹²、NR¹⁴S(O)₂R¹²、 NR¹²C(O)R¹⁵、NR¹²C(O)OR¹⁵、NR¹²S(O)₂R¹⁵和NR¹²C(O)NHR¹⁵； R⁸选自： H、卤代基、-CF₃、-OCF₃、-OH、-CN、-NO₂、 C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-8烷氧基、 (C_1-4卤代烷基)氧基、 被0-2个R³³取代的C_3-10环烷基、 被0-2个R¹¹取代的C_1-4烷基、 被0-2个R¹¹取代的C_2-4链烯基、 被0-1个R¹¹取代的C_2-4链炔基、 被0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基、 被0-5个R³³取代的芳基、 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R³¹取代的5-10 元杂环环系、 OR¹²、SR¹²、NR¹²R¹³、C(O)H、C(O)R¹²、C(O)NR¹²R¹³、 NR¹⁴C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OC(O)R¹²、OC(O)OR¹²、 CH(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、NHC(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、S(O)R¹²、S(O)₂R¹²、 S(O)NR¹²R¹³、S(O)₂NR¹²R¹³、NR¹⁴S(O)R¹²、NR¹⁴S(O)₂R¹²、 NR¹²C(O)R¹⁵、NR¹²C(O)OR¹⁵、NR¹²S(O)₂R¹⁵和NR¹²C(O)NHR¹⁵； R¹⁰选自H、-OH、 被0-1个R^10B取代的C_1-6烷基、 被0-1个R^10B取代的C_2-6链烯基、 被0-1个R^10B取代的C_2-6链炔基和 C_1-6烷氧基； R^10B选自： C_1-4烷氧基、 C_3-6环烷基、 被0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基、 被0-3个R³³取代的苯基和 含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子并被0-2个R⁴⁴取代的 5-6元杂环环系； R¹¹选自： H、卤代基、-CF₃、-CN、-NO₂、 C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-8烷氧基、 C_3-10环烷基、 被0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基、 被0-5个R³³取代的芳基、 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R³¹取代的5-10 元杂环环系、 OR¹²、SR¹²、NR¹²R¹³、C(O)H、C(O)R¹²、C(O)NR¹²R¹³、 NR¹⁴C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OC(O)R¹²、OC(O)OR¹²、 CH(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、NHC(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、S(O)R¹²、S(O)₂R¹²、 S(O)NR¹²R¹³、S(O)₂NR¹²R¹³、NR¹⁴S(O)R¹²、NR¹⁴S(O)₂R¹²、 NR¹²C(O)R¹⁵、NR¹²C(O)OR¹⁵、NR¹²S(O)₂R¹⁵和NR¹²C(O)NHR¹⁵； R¹²，在每次出现时，独立选自： 被0-1个R^12a取代的C_1-4烷基、 被0-1个R^12a取代的C_2-4链烯基、 被0-1个R^12a取代的C_2-4链炔基、 被0-3个R³³取代的C_3-6环烷基、 被0-5个R³³取代的苯基、 被0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基和 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R³¹取代的5-10 元杂环环系； R^12a，在每次出现时，独立选自： 被0-5个R³³取代的苯基、 被0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基和 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R³¹取代的5-10 元杂环环系； R¹³，在每次出现时，独立选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4链炔基； 或者，R¹²和R¹³结合形成任选被-O-或-N(¹⁴)-取代的5-或6-元环； 或者，当R¹²和R¹³与N相连时，可结合形成含有1-3个选自N、O和 S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中该双环杂环环系是不 饱和或部分饱和的，其中该双环杂环环系可被0-3个R¹⁶取代； R¹⁴，在每次出现时，独立选自H和C_1-4烷基； R¹⁵，在每次出现时，独立选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4链炔基； R¹⁶，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO2、CF₃、SO₂R⁴⁵、 NR⁴⁶R⁴⁷、-C(＝O)H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4链炔基、C_1-4卤 代烷基、C_1-3卤代烷氧基-和C_1-3烷氧基-； R³¹，在每次出现时，独立选自： H、OH、卤代基、CF₃、SO₂R⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷和C_1-4烷基； R³³，在每次出现时，独立选自： H、OH、卤代基、CN、NO₂、CF₃、SO₂R⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷、-C(＝O)H、 C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6链炔基、C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、 C_1-4卤代烷氧基-、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基-C(＝O)-、 C_1-4烷基-C(＝O)NH-、C_1-4烷基-OC(＝O)-、C_1-4烷基-C(＝O)O-、C_3-6环烷基氧基-、C_3-6环烷基甲氧基、 被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C_1-6烷基和 被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C_2-6链烯基； R⁴¹，在每次出现时，独立选自： H、CF₃、卤代基、OH、CO₂H、SO₂R⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷、NO₂、CN、 ＝O、 C_2-8链烯基、C_2-8链炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、 被0-1个R⁴³取代的C_1-4烷基、 被0-3个R⁴²取代的芳基和 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R⁴⁴取代的5-10 元杂环环系； R⁴²，在每次出现时，独立选自： H、CF₃、卤代基、OH、CO₂H、SO₂R⁴⁵、SOR⁴⁵、SR⁴⁵、NR⁴⁶SO₂R⁴⁵、 NR⁴⁶COR⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷、NO₂、CN、CH(＝NH)NH₂、NHC(＝NH)NH₂、 C_2-6链烯基、C_2-6链炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、 被0-1个R⁴³取代的C_1-4烷基、 被0-3个R⁴⁴取代的芳基和 含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被0-3个R⁴⁴取代的5-10 元杂环环系； R⁴³是C_3-6环烷基或者被0-3个R⁴⁴取代的芳基； R⁴⁴，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR⁴⁶R⁴⁷、CO₂H、 SO₂R⁴⁵、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基； R⁴⁵是C_1-4烷基； R⁴⁶，在每次出现时，独立选自H和C_1-4烷基； R⁴⁷，在每次出现时，独立选自H、C_1-4烷基、-C(＝O)NH(C_1-4烷基)、- SO₂(C_1-4烷基)、-C(＝O)O(C_1-4烷基)、-C(＝O)(C_1-4烷基)和-C(＝O)H； k是1或2； m是0、1或2； n是0、1、2或3； 前提条件：当m是0或1时，k是1或2； 前提条件：当m是2时，k是1； 前提条件：当b是双键；n是0或1；m是1；k是1；X是-CH₂-；R¹是H、C_1-6烷基或苄基时，R⁷、R⁸和R⁹其中之一一定不是 氢、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或三氟甲基； 前提条件：当R⁶或R^6a是NH₂时，X不是-CH(R¹⁰)；以及 前提条件：当n＝0时，R⁶或R^6a不是NH₂或-OH。