吡唑并化合物及其用途

摘要

本发明提供了适用作一种或多种组蛋白脱甲基化酶KDM5的抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物以及使用本发明的组合物治疗各种病症的方法。

主权项

一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R¹为‑R、卤素、‑OR、‑SR、‑N(R′)₂、‑CN、‑NO₂、‑C(O)R、‑CO₂R、‑C(O)N(R′)₂、‑C(O)SR、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH₂C(O)R、‑C(S)N(R′)₂、‑C(S)OR、‑S(O)R、‑SO₂R、‑SO₂N(R′)₂、‑N(R′)C(O)R、‑N(R′)C(O)N(R′)₂、‑N(R′)SO₂R、‑N(R′)SO₂N(R′)₂、‑N(R′)N(R′)₂、‑N(R′)C(＝N(R′))N(R′)₂、‑C＝NN(R′)₂、‑C＝NOR、‑C(＝N(R′))N(R′)₂、‑OC(O)R或‑OC(O)N(R′)₂；每个R独立地为氢或任选地取代的选自以下各项的基团：C_1‑6脂族、苯基、3‑7元饱和或部分不饱和碳环、8‑10元双环饱和、部分不饱和或芳环、具有1‑3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑7元饱和或部分不饱和的杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元双环饱和或部分不饱和杂环或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环；每个R′独立地为‑R、‑C(O)R、‑CO₂R或者在同一氮上的两个R′与它们之间的原子一起形成具有1‑2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4‑7元杂环；环A为R²和R³独立地为‑R、卤素、‑OR、‑SR、‑N(R′)₂、‑CN、‑NO₂、‑C(O)R、‑CO₂R、‑C(O)N(R′)₂、‑C(O)SR、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH₂C(O)R、‑C(S)N(R′)₂、‑C(S)OR、‑S(O)R、‑SO₂R、‑SO₂N(R′)₂、‑N(R′)C(O)R、‑N(R′)C(O)N(R′)₂、‑N(R′)SO₂R、‑N(R′)SO₂N(R′)₂、‑N(R′)N(R′)₂、‑N(R′)C(＝N(R′))N(R′)₂、‑C＝NN(R′)₂、‑C＝NOR、‑C(＝N(R′))N(R′)₂、‑OC(O)R或‑OC(O)N(R′)₂；或者：R²和R³与它们之间的原子一起形成任选地取代的具有0‑4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑7元部分不饱和环或芳香稠环；R^2′为‑R、‑OR、‑SR、‑N(R′)₂、‑C(O)R、‑CO₂R、‑C(O)N(R′)₂、‑C(O)SR、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH₂C(O)R、‑C(S)N(R′)₂、‑C(S)OR、‑S(O)R、‑SO₂R、‑SO₂N(R′)₂、‑N(R′)C(O)R、‑N(R′)C(O)N(R′)₂、‑N(R′)SO₂R、‑N(R′)SO₂N(R′)₂、‑N(R′)N(R′)₂、‑N(R′)C(＝N(R′))N(R′)₂、‑C＝NN(R′)₂、‑C＝NOR、‑C(＝N(R′))N(R′)₂、‑OC(O)R或‑OC(O)N(R′)₂；或者：R^2′和R³与它们之间的原子一起形成任选地取代的具有1‑4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑7元部分不饱和或芳香稠环；X为‑N(R⁴)‑、‑O‑或‑S‑；R⁴为‑R、‑C(O)R、‑CO₂R或‑S(O)₂R；或者：R⁴和R³与它们之间的原子一起形成任选地取代的具有1‑4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑7元饱和、部分不饱和或芳香稠环；R⁵为R、‑C(O)R、‑CO₂R、‑C(O)N(R′)₂、‑C(O)C(O)R或‑C(O)CH₂C(O)R；或者：R⁵和R²与它们之间的原子一起形成任选地取代的具有1‑4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑7元部分不饱和环或芳香稠环；以及R⁶为‑R、卤素、‑OR、‑SR、‑N(R′)₂、‑CN、‑NO₂、‑C(O)R、‑CO₂R、‑C(O)N(R′)₂、‑C(O)SR、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH₂C(O)R、‑C(S)N(R′)₂、‑C(S)OR、‑S(O)R、‑SO₂R、‑SO₂N(R′)₂、‑N(R′)C(O)R、‑N(R′)C(O)N(R′)₂、‑N(R′)SO₂R、‑N(R′)SO₂N(R′)₂、‑N(R′)N(R′)₂、‑N(R′)C(＝N(R′))N(R′)₂、‑C＝NN(R′)₂、‑C＝NOR、‑C(＝N(R′))N(R′)₂、‑OC(O)R或‑OC(O)N(R′)₂；或者：R⁶和R³与它们之间的原子一起形成任选地取代的具有0‑4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5‑7元部分不饱和环或芳香稠环；条件为所述化合物不是以下任意一种：并且条件为所述化合物不是式(II)的化合物：其中：当R²为乙氧基羰基并且R³为H时，R¹为3‑(甲基氨基)丙基；当R²为H并且R³为2,3‑二氢‑1,4‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基时，R¹为H；当R²为H并且R³为4‑氯苯基时，R¹为甲氧基；当R²为H并且R³为4‑氯苯基时，R¹为羟基；当R²为乙基、乙氧基羰基甲基、2‑羟基丙基、2‑(酰氧基)丙基、2‑(酰氧基)乙基、2‑(2‑(N‑苄氧基羰基氨基)丙酰氧基)丙基、2‑氯丙基、1‑(乙氧基羰基)乙基、乙氧基羰基甲基、1‑(羰基)乙基、1‑(1‑(甲氧基羰基乙基)乙氧基羰基)乙基、2‑羟基‑1‑甲基乙基、2‑羟乙基或4‑(三氟甲硫基)苄基并且R³为甲基时，R¹为H；当R²为H并且R³为苯基、四氢吡喃‑4‑基甲基、氯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基甲基、苄基或1‑(2‑氟苯基)环丙基时，R¹为H；当R²为H、4‑苄氧基苯基、3,4‑二氢‑6,7‑二甲基‑3‑氧代‑2‑喹喔啉基或吲哚‑3‑基、3‑吡唑基、乙氧基羰基、氰基、3,4‑二氢‑3‑氧代‑2‑喹喔啉基或羰基并且R³为H时，R¹为H；当R²为H并且R³为三氟甲基时，R¹为3‑氨基哌啶子基；当R²为H并且R³为甲基时，R¹为H、甲基、苯基、N‑(4‑氟苯基)氨基、N‑苯基氨基、N‑苄基氨基、N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基、N‑(3‑甲氧基苯基)氨基、N‑(4‑甲氧基苯基)氨基、N‑(3,4‑二甲氧基苯基)氨基、N‑(4‑甲基苯基)氨基、N‑(2‑甲氧基苯基)氨基、4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲哚‑2‑基、N‑(4‑氟苯基)氨基或N‑(4‑丙基苯基)氨基；当R²为H并且R³为异丙基时，R¹为苯基氨基；当R²为H并且R³为苯基、2‑氟苯基、2‑氯苯基或氯甲基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为氯并且R³为甲基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为H并且R³为乙基时，R¹为甲基、N‑(4‑吗啉代苯基)氨基、N‑(3‑甲氧基‑4‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基)氨基、N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基或N‑(4‑丙基苯基)氨基；当R²为H并且R³为环丙基时，R¹为N‑(3‑甲氧基‑5‑(2‑吗啉代乙氧基)苯基)氨基、N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基、苯基氨基、N‑(4‑溴苯基)氨基或N‑(4‑吗啉代苯基)氨基；当R²为H并且R³为异丙基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为甲基并且R³为甲基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为氟并且R³为甲基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为H并且R³为甲氧基甲基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为H并且R³为甲氧基羰基甲基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为H并且R³为丙基时，R¹为H、甲基或N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为苄基并且R³为甲基时，R¹为H、甲基或N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为苄基并且R³为H时，R¹为H或甲基；当R²为H并且R³为苯基、2‑吡啶基或N,N‑二甲基氨基甲基时，R¹为N‑(3,5‑二甲氧基苯基)氨基；当R²为2‑羟基乙基、2‑氯乙基、2‑(酰氧基)乙基并且R³为乙氧基羰基时，R¹为H；当R²为2‑羟基乙基并且R³为羟基时，R¹为H；当R²为2‑(酰氧基)乙基并且R³为苄氧基甲基时，R¹为H；当R²为H并且R³为H时，R¹为2‑吡咯基；当R²为3,4‑二氢‑6,7‑二甲基‑3‑氧代‑2‑喹喔啉基并且R³为H时，R¹为N‑(4‑乙氧基苯基)氨基；当R²为2‑(酰氧基)乙基并且R³为甲氧基甲基时，R¹为H；当R²为氰基并且R³为苯基或4‑氯苯基时，R¹为H；当R²为3,4‑二氢‑3‑氧代‑2‑喹喔啉基并且R³为H时，R¹为甲基；当R²和R³一起形成稠合苯并环时，R¹为H；当R²为3‑甲氧基苄基并且R³为丙基时，R¹为H；当R²为H、乙基、乙氧基羰基甲基或3‑氯苄基并且R³为甲基时，R¹为甲基；当R²为H并且R³为3‑氯苄基、5‑(丙基)异噁唑‑3‑基或4‑硝基苯基时，R¹为吡咯烷子基；当R²为H并且R³为四氢吡喃‑2‑基时，R¹为吗啉代；当R²为苯甲酰基氨基并且R³为H时，R¹为吡咯烷子基；当R²为H并且R³为4‑硝基苯基时，R¹为N‑(4‑甲氧基苯基)氨基；当R²为2‑(2,4‑二氯苯甲酰氧基)乙基、2‑(3‑甲基苯甲酰氧基)乙基、2‑(乙酸基)乙基或2‑(环己基羰基氧基)乙基并且R³为甲基时，R¹为H；当R²和R³一起形成稠合环戊基环时，R¹为甲基；当R²和R³一起形成稠合环己基环时，R¹为H；当R²为H并且R³为乙氧基羰基甲基时，R¹为甲基；当R²为H并且R³为甲基或氨基时，R¹为苯基；当R²为氯并且R³为甲基时，R¹为H；R¹为甲基，R²为H，并且R³为苯基；R¹为甲基，R²为2‑羟基乙基，并且R³为甲基；或者R¹为甲硫基，R²为H，并且R³为苯基；以及条件为所述化合物不是以下任意一种：