双环杂环化合物、含有这些化合物的药物组合物、其用途及其制备方法

摘要

本发明涉及通式(I)的双环杂环化合物，其中，R^a、R^b和R^c如权利要求1所定义，其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐，尤其是该化合物与无机或有机酸和碱形成的生理学上可接受的盐，其具有有价值的医药性质，尤其是对酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用。本发明也涉及这些化合物在治疗疾病中的用途，尤其是治疗肿瘤疾病及良性前列腺肥大(BPH)、肺部疾病及呼吸道疾病的用途，以及其制备方法。

主权项

1.下列通式的双环杂环化合物，其互变异构体、其立体异构体、其混合物及其盐：其中：R^a代表苯基、1-苯基乙基或茚满-4-基，其中该苯基核在各种情况下被基团R¹至R³所取代，其中R¹和R²可相同或不同，各自代表氢、氟、氯、溴或碘原子，C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_2-3烯基或C_2-3炔基，芳基、芳基氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基甲基或杂芳基甲氧基，被1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，或氰基、硝基或氨基，且R³代表氢、氟、氯或溴原子，或甲基或三氟甲基，R^b代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4-烷基-羰基)-哌嗪-1-基、4-(C_1-4-烷基-磺酰基)-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-(C_1-4-烷基-羰基)-高哌嗪-1-基或4-(C_1-4-烷基-磺酰基)-高哌嗪-1-基，上述基团在各种情况下可被R4单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，及R⁴代表氟、氯、溴或碘原子，C_1-4-烷基、C_2-4-烯基或C_2-4-炔基，被1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)氨基、C_1-4-烷基-羰基氨基、N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基-羰基氨基、C_1-4-烷基-磺酰基氨基或N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基-磺酰基氨基，氨基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氨基-C_1-4-烷基、二-(C_1-4-烷基)氨基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-羰基氨基-C_1-4烷基、N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基-羰基氨基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-磺酰基氨基-C_1-4-烷基或N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基-磺酰基氨基-C_1-4-烷基，羟基、C_1-4-烷基氧基或C_1-4-烷基-羰基氧基，羟基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基或C_1-4-烷基-羰基氧基-C_1-4-烷基，C_1-4-烷基-羰基、氰基、C_1-4-烷基-氧基羰基、羧基，氨基羰基、C_1-4-烷基-氨基羰基、二-(C_1-4-烷基)氨基-羰基、吡咯烷-1-基-羰基、哌啶-1-基-羰基、哌嗪-1-基-羰基、4-C_1-4-烷基-哌嗪-1-基-羰基或吗啉-4-基-羰基，C_1-4-烷基羰基-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氧基羰基-C_1-4-烷基、氨基羰基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氨基羰基-C_1-4-烷基、二-(C_1-4-烷基)氨基羰基-C_1-4-烷基、吡咯烷-1-基-羰基-C_1-4-烷基、哌啶-1-基-羰基-C_1-4-烷基、哌嗪-1-基-羰基-C_1-4-烷基、4-C_1-4-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C_1-4-烷基或吗啉--基-羰基-C_1-4-烷基，C_1-4-烷基硫基、C_1-4-烷基亚磺酰基、C_1-4-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4-烷基-氨基磺酰基或二-(C_1-4-烷基)氨基-磺酰基，C_1-4-烷基硫基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基亚磺酰基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基磺酰基-C_1-4-烷基、氨基磺酰基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基-氨基磺酰基-C_1-4-烷基或二-(C_1-4-烷基)氨基-磺酰基-C_1-4-烷基，且其中在上面R^b中所提及的杂环可进一步被氧代基团所取代，R^c代表氢原子，氟、氯、溴或碘原子，C_1-4-烷基，经R⁵基取代的C_1-4-烷基，其中R⁵代表羟基、C_1-3-烷基氧基、C_3-6-环烷基氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-C_1-3-烷基-哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或C_1-3-烷基-高哌嗪-1-基，或甲酰基氨基、C_1-4-烷基羰基氨基、C_1-3-烷基氧基-C_1-3-烷基-羰基氨基、C_1-4-烷基氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-3-烷基氨基羰基氨基、二-(C_1-3-烷基)氨基羰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、4-C_1-3-烷基-哌嗪-1-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基或C_1-4烷基磺酰基氨基，羟基，C_1-4-烷基氧基，被1至3个氟原子取代的甲氧基或乙氧基，被R⁵基取代的C_2-4-烷基氧基，其中R⁵如前所定义，C_3-7-环烷基氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基氧基，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基或四氢吡喃-4-基氧基，四氢呋喃基-C_1-4-烷基氧基或四氢吡喃基-C_1-4-烷基氧基，C_1-4-烷氧基，其被在1位经R⁶基取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基所取代，其中R⁶代表氢原子或C_1-3-烷基，或C_1-4-烷氧基，其被在4位经R⁶基取代的吗啉基所取代，其中R⁶如前所定义，且其中前述R^c基定义中提及的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基各自可被一或二个C_1-3-烷基取代，且其中前述基团定义中提及的芳基在各种情况下是指被R⁷单-或二取代的苯基，其中所述取代基可相同或不同，且R⁷代表氢原子、氟、氯、溴或碘原子或C_1-3-烷基、羟基、C_1-3-烷基氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基，且前述基团定义中提及的杂芳基是指吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中上述杂芳基被R⁷基单-或二取代，其中所述取代基可相同或不同，且R⁷如前所定义，且除非另有说明，否则前述烷基可为直链或支链。