双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途

摘要

提供一种双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途。所述双吲哚马来酰亚胺衍生物具有良好的肿瘤治疗作用，特别是对一些耐药肿瘤的疗效，能够实现对这些耐药肿瘤的精确治疗。

主权项

一种式A化合物、其药学上可接受的盐或前药：其中，虚线表示没有化学键或为单键；R₁和R₂各自独立地选自：‑H；烷基，所述烷基任选被氨基、氰基、羟基、羧基、烷氧基、脂杂环基、芳基、杂芳基、‑COA取代；烯基，所述烯基任选被氨基、氰基、羟基、羧基、烷氧基、脂杂环基、芳基、杂芳基、‑COA取代；单糖基，所述单糖基的羟基氢任选被烷基取代；其中A选自氢，‑NR₁₃R₁₄，芳基，芳氨基，任选被羟基、卤素取代的烷基，任选被羟基、卤素取代的烷氧基；或者，R₁和R₂一起构成‑(CH₂)_m1‑O‑(CH₂)_m2‑，其中的H任选被‑(CH₂)_0～8‑NR₁₃R₁₄取代，m1和m2各自独立地为1～6的整数；或者，R₁和R₂一起构成如下基团：其中，R₉、R₁₀独立地为‑H或烷基；或者，R₉与R₁₀一起构成‑C(＝O)‑；R₈选自：‑H；羟基；烷基，所述烷基任选被烷氧基取代；烯基；炔基；芳基，所述芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；脂杂环基，所述脂杂环基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；杂芳基，所述杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；‑C(＝Y₁)‑Y₂；‑S(＝O)₂‑Y₃；Y₁选自：＝O；＝S；＝NH；Y₂选自：烷基；烷氧基；羟胺基；‑NR₁₃R₁₄；芳基，所述芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；杂芳基，所述杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；脂杂环基，所述的脂杂环基均任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；脂杂环基取代的烷基取代的脂杂环基，所述的脂杂环基均任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；烷氨基，所述烷氨基被氧、羟基、杂芳基、芳基中至少一种取代，所述杂芳基、芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；Y₃为任选被卤素、卤代烷基取代的芳基；R₃选自‑H；羟基；卤素；‑NR₁₃R₁₄；‑(C＝O)NR₁₁R₁₂；‑(C＝O)R₁₅；‑O(C＝O)R₁₆；‑NR₁₇‑(C＝O)R₁₈；‑NR₁₉‑(COO)R₂₀；‑NR₂₁‑(SO₂)R₂₂；‑O(C＝O)NR₂₃R₂₄；‑SR₂₅；‑(S＝O)R₂₆；‑(SO₂)R₂₇；‑(SO₂)NR₃₂R₃₃；烷基，所述烷基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、烷氧基、芳基、杂芳基、脂杂环基、‑NH‑CO‑亚烷基(NH₂)(A₁)、‑NR₁₃R₁₄取代，所述芳基、杂芳基、脂杂环基任选被氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基取代；烯基，所述烯基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、烷氧基、芳基、杂芳基、脂杂环基、‑NH‑CO‑亚烷基(NH₂)(A₁)、‑NR₁₃R₁₄取代；炔基，所述炔基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、烷氧基、芳基、杂芳基、脂杂环基、‑NH‑CO‑亚烷基(NH₂)(A₁)、‑NR₁₃R₁₄取代；A₁选自‑H、任选被杂芳基取代的烷基；R₄与R₅一起构成＝O，和/或R₆与R₇一起构成＝O；当R₄与R₅或R₆与R₇不构成＝O时，各自独立地选自‑H；羟基；‑NR₁₃R₁₄；‑(C＝O)R₁₅；‑NR₁₇‑(C＝O)R₁₈；‑SR₂₅；芳基，所述芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；杂芳基，所述杂芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；烷氧基，所述烷氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；芳氧基，所述芳氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；G₁～G₈各自独立地选自‑H；卤素；羟基；氰基；硝基；羧基；‑NR₁₃R₁₄；‑(C＝O)NR₁₁R₁₂；‑(C＝O)R₁₅；‑O(C＝O)R₁₆；‑NR₁₇‑(C＝O)R₁₈；‑NR₁₉‑(COO)R₂₀；‑NR₂₁‑(SO₂)R₂₂；‑O(C＝O)NR₂₃R₂₄；‑SR₂₅；‑(S＝O)R₂₆；‑(SO₂)R₂₇；‑CH＝NOR₂₈；‑CH＝NR₂₉；‑CH＝NNR₃₀R₃₁；‑(SO₂)NR₃₂R₃₃；烷基，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；烯基，所述烯基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；炔基，所述炔基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；芳基，所述芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；杂芳基，所述杂芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；烷氧基，所述烷氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；芳氧基，所述芳氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；R₁₃、R₁₄各自独立地选自‑H；氨基；单糖基，所述单糖基的羟基氢任选被烷基取代；烷基，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；芳基，所述芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷基取代，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；脂杂环基，所述脂杂环基任选被氨基、羟基、卤素、烷基取代，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，‑NR₁₃R₁₄，‑S(O)_0‑2R₃₄取代；R₁₁、R₁₂、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄各自独立地选自：‑H；烷基；芳基；所述脂杂环基和杂芳基各自独立地含有1‑4个杂原子，所述杂原子选自N、O、S。