可作为凝血酶受体拮抗剂的单环和双环喜巴辛衍生物

摘要

本发明公开了右式的单环和双环喜巴辛衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物(其中表示任选的双键，且其中G_n、J_n、R³、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R³²、R³³、B和Het如本文所定义)以及包含所述化合物的药物组合物和通过给予所述化合物治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。本发明还要求保护与其他药物的联用疗法。

主权项

1.一种结构式I表示的化合物：式I或所述化合物的药学上可接受的盐，其中根据化合价要求，表示双键或单键；条件是当与R¹⁰连接的碳为双键的一部分时，R¹⁰不存在；B为-(CH₂)_n3-、-(CH₂)-O-、-(CH₂)S-、-(CH₂)-NR⁶-、-C(O)NR⁶-、-NR⁶C(O)、-(CH₂)_n4CR¹²＝CR^12a(CH₂)_n5-或-(CH₂)_n4C≡C(CH₂)_n5-，其中n₃为0-5，n₄和n₅独立为0-2，且R¹²和R^12a独立选自氢、烷基和卤素；G和J独立选自-N(R⁵⁴)-，-(CR¹R²)-，-O-，-C(O)-，-S-，-S(O)-和-S(O)₂-；条件是G和J的选择不产生相邻的氧或硫原子，且至少一个碳原子出现在所述氧、氮或硫原子之间；每个n为0、1或2，条件是n变量的总和为1、2或3；Het为包含1-13个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-14个原子的单、双或三环杂芳族基团，条件是杂芳族基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可形成N-氧化物或与烷基形成季铵基团，其中Het通过碳原子环成员与B连接，其中Het基团被1-4个W基团所取代，其中每个W独立选自氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或链烯基取代的杂环烷基；链烯基；R²¹-芳烷基；R²¹-芳基-链烯基；杂芳基；杂芳烷基；杂芳基链烯基；羟烷基；二羟烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；巯基烷基；烷氧基；链烯基氧基；卤素；-NR⁴R⁵；-CN；-OH；-C(O)OR¹⁷；-COR¹⁶；-OS(O₂)CF₃；-CH₂OCH₂CF₃；烷硫基；-C(O)NR⁴R⁵；-OCHR⁶-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR¹⁶；-NHC(O)OR¹⁶、-NHSO₂R¹⁶；联苯基；-OC(R⁶)₂COOR⁷；-OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵；被烷基、氨基或-NHC(O)OR¹⁷取代的烷氧基；R²¹-芳基；R²¹-杂芳基；任选被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²、杂芳基、羟烷基或-S(O)₂-烷基取代的烷基；或-C(O)NR⁴R⁵；其中Het环上的相邻碳可任选与亚甲二氧基形成环；R¹和R²独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和巯基烷基；或R¹和R²与氮连接时则一起形成含有1-3个杂原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-C(O)-，条件是S和O原子互不相邻，其中所述杂环未经取代或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基的基团取代；R³为R¹、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基链烯基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基链烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳氧基或硫烷氧基；R⁸为R³⁴-烷基、R³⁴-链烯基、R³⁴-炔基、R⁴⁰-杂环烷基、R³⁸-芳基、R³⁸-芳烷基、R⁴²-环烷基、R⁴²-环烯基、-OH、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)OR⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHS(O)₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁷-烷氧基、R³⁷-链烯基氧基、R³⁷-炔基氧基、R⁴⁰-杂环烷氧基、R⁴²-环烷氧基、R⁴²-环烯基氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶或-CH(＝NOR¹⁷)；或者R³和R⁸一起为＝NOR¹⁷；R⁶为氢、烷基或苯基；R⁷为氢或烷基；每个R¹³独立选自氢、烷基、环烷基、卤烷基、卤素、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；每个R¹⁴独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；其中R⁴和R⁵独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R⁴和R⁵可同与它们连接的氮一起形成环，其中所述由R⁴和R⁵形成的环任选被＝O、OH、OR¹或-C(O)OH取代；或R¹³和R¹⁴共同形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述杂螺环含有2-5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；R¹⁶独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R^16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R^16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R²²-O-C(O)-烷基-、环烷基、R²¹-芳基、R²¹-芳烷基、卤烷基、链烯基、卤基取代的链烯基、炔基、卤基取代的炔基、R²¹-杂芳基、(R²¹-杂芳基)-烷基-、(R²¹-杂环烷基)-烷基-、R²⁸R²⁹N-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)O-烷基-、R²⁸OC(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸-C(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂-烷基-、HOS(O)₂-烷基-、(OH)₂P(O)₂-烷基-、R²⁸-S-烷基-、R²⁸-S(O)₂-烷基-或羟烷基；R¹⁷独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R¹⁸和R¹⁹为氢、烷基、芳基、R²¹-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、(杂环基)烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)₂-烷基、-C(NH)NR¹R²或被一或两个基团取代的烷基，所述基团选自环烷基、卤素、羟基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-C(O)NR¹R²；或R¹⁸和R¹⁹同与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂环原子的4-10个原子的单或双环杂环，所述杂原子选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-C(O)-，条件是S和O原子互不相邻，所述环未经取代或被一个或多个基团取代，所述基团选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²以及被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹或-CONR¹R²取代的烷基；R²¹为1-3个基团，且每个R²¹独立选自氢、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-NO₂、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基、二-(烷基)氨基-、NR²⁵R²⁶烷基-、羟烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-C(NH)-NH₂、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、-SR¹⁶；-SO₂NR⁴R⁵和-CONR⁴R⁵；或两个相邻的R²¹基团可形成亚甲二氧基；R2²为氢、烷基、苯基、苄基、-COR¹⁶、-CONR¹⁸R¹⁹、-COR²³、-S(O)R³¹、-S(O)₂R³¹、-S(O₂)NR²⁴R²⁵或-C(O)OR²⁷；R²³为其中R³⁵和R³⁶独立选自氢、烷基和R³⁷-取代的烷基，其中R³⁷选自HO-、HS-、CH₂S-、-NH₂、苯基、对羟苯基和吲哚基；或R²³为烷基；卤烷基；链烯基；卤代链烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1-3个取代基取代的环烷基，所述取代基选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹和-CONR¹R²；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²和-SO₃H取代的烷基；