用于FGF受体激酶抑制剂的组合物和方法

摘要

本发明涉及化合物、包含该化合物的药物组合物，以及应用该化合物治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或障碍、特别是涉及激酶异常活性的疾病或障碍的方法，所述的激酶例如Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphB1、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Flt1、FlO、FMS、Fyn、GSK3β、IGF1R、IKKα、DCKβ、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNK1α1、JNK2α、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRα、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBα、PKCα、PKCθ、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I1、ROCK-II、Ron、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70。

主权项

1.具有式(I)结构的化合物及其可药用盐、可药用N-氧化物、药用活性代谢物、可药用前药、可药用溶剂化物：式(I)其中：每个R₁、R₂、R_A和R_B独立地是-H、-OH、氨基、卤素、-R’、-OR’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-S(O)_0-2R’、-NR’R”、-NR”’NR’R”、-NHCOR’、脂肪族胺、芳族胺、-R”’OR’、-R”’C(O)OR’或-R”’C(O)NR’R”，其中R’选自H、任选取代的C_1-8烷基、任选取代的C_2-8链烯基、C_5-12芳基-C_0-6烷基、C_5-12杂芳基-C_0-6烷基、C_3-12环烷基-C_0-6烷基和C_3-12杂环烷基-C_0-6烷基；R”是H或C_1-8烷基，或者R’和R”与氮原子一起形成C_3-10杂环烷基或C_5-10杂芳基；R”’是键、C_1-6亚烷基或亚芳基；其中R’的任何芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，R”’，或者R’和R”的组合任选被一个至三个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、任选被羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、卤代C_1-6烷基和卤代C_1-6烷氧基；每个X₁和X₂独立地是C或N；A是任选的并且当存在时是-H、-OH、氨基、-NR_xR_y、卤素或任选取代的C_1-8烷基，其中R_x选自-H、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_5-12芳基-C_0-6烷基、C_3-12杂芳基-C_0-6烷基、C_3-12环烷基-C_0-6烷基和C_3-12杂环烷基-C_0-6烷基；R_y是-H或C_1-8烷基，或者R_x和R_y与氮原子一起形成C_3-10杂环烷基或C_5-10杂芳基；Y₁是S、O或NR_z，其中R_z选自-H、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_5-12芳基-C_0-6烷基、C_3-12杂芳基-C_0-6烷基、C_3-12环烷基-C_0-6烷基、C_3-12杂环烷基-C_0-6烷基和酰基；每个R_a、R_b、R_c、R_d和R_e独立地是-H、-OH、氨基、卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、-OCO-C_1-8烷基、-COR_f、-COOR_f、-CONR_fR_g、-N(R_f)COR_g或-C_1-6烷基-NR_fR_g，其中每个R_f和R_g独立地是-H、任选取代的C_1-8烷基、任选取代的C_1-8烷氧基、任选取代的C_2-8链烯基、任选取代的C_3-10环烷基或任选取代的C_3-10环烷氧基；条件是R_a、R_b、R_c、R_d和R_e中至少一个是C_1-8烷氧基并且R_a、R_b、R_c、R_d和R_e中至少一个是-CONR_fR_g。