制备3,4-双取代的吡咯烷衍生物的方法

摘要

本发明提供一种廉价和工业上有利的制备旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲酰基-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体的方法，该衍生物是用于制备高质量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映异构体的关键中间体，后者可作为制备药物产品的中间体使用。本发明涉及使用旋光活性催化剂将通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物进行不对称氢化，从而制备旋光活性的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物或其对映异构体的方法。（式（I）中PG¹代表氨基的保护基团；R₁代表氢、任选取代的C₁-C₆烷基或任选取代的C₃-C₈环烷基）。

主权项

制备通式（II）代表的旋光活性的反式‑4‑羟基吡咯烷‑3‑甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，该方法使用旋光活性催化剂，使通式（I）代表的4‑氧吡咯烷‑3‑甲酰胺衍生物进行不对称氢化步骤A，其中，式（I）中的PG¹代表用于氨基的保护基团，R¹ 代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基,所述可取代的C1至C6烷基是指可具有1至5个取代基的C1至C6烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，所述可取代的C3至C8环烷基指的是可以有1至5个取代基的C3至C8环烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，其中，式（II）中的PG¹和R¹具有如上所述的相同含义，其中，所述旋光活性催化剂是指，选自钌化合物、铑化合物、铱化合物、镍化合物、钯化合物或铂化合物中的过渡金属化合物、与选自(S)‑中的C2‑手性双膦及其对映异构体，或中的非C2‑手性双膦及其对映异构体中的旋光活性手性配体形成的旋光活性过渡金属化合物；氨基的保护基团表示芳烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、1‑(烷氧基)烷基或酰基，所述芳烷基选自苄基和对甲氧基苄基；所述烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基；所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基；所述1‑(烷氧基)烷基选自甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1‑(乙氧基)乙基和甲氧基异丙基；所述酰基选自乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基和甲基苯甲酰基。