制备抗病毒的四氢咪唑并[1，4]苯并二氮杂的方法

摘要

本发明涉及具有抗病毒活性的新型四氢咪唑并(1，4)苯并二氮杂类化合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物作为活性成分的组合物以及通过服用所述化合物治疗病毒感染的患者的方法。

主权项

1、一种制备通式(Ⅰ)的化合物、其可药用酸加成盐或其立体化学异构形式的方法， 式中 R¹是可任意被芳基取代的C_1-6烷基；C_3-6炔基；C_3-6环烷基；或通式如下的基团： AlK是C_1-6链烷二基； R⁸和R⁹各自独立地是氢，卤素，C_3-6环烷基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，可任意被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基； R¹⁰是氢，卤素或C_1-4烷基； 每个R¹¹独立地为氢或C_1-4烷基；或两个R¹¹可以一起形成C_1-6链烷二基； R¹²是氢，卤素或C_1-4烷基； n是2，3，4，5或6； 每个R¹³独立地为氢或C_1-4烷基；或两个R¹³可以一起形成C_1-6链烷二基； R¹⁴是氢或C_2-6链烯基； m是0，1或2； R¹⁵是C_1-6烷基，芳基，芳甲基，C_3-6环烷基或(C_3-6环烷基)C_1-4烷基； R²是氢或C_1-6烷基； R³是氢或C_1-6烷基； R⁴和R⁵各自独立地是氢，C_1-6烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，羟基，C_1-6烷氧基，氨基，一或二(C_1-16烷基)氨基，C_1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基； R⁶是C_1-6烷基； R⁷是氢或C_1-6烷基； X是OH，SH或NR¹⁶R¹⁷； R¹⁶是氢，C_1-6烷基，芳基，氰基，羟基，氨基，硝基， C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基； R¹⁷是氢，C_1-6烷基或芳基；以及 每个芳基是可被1-3个独立地选自C_1-6烷基，卤素烃基，C_1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基，所述方法的特征在于： a)在反应惰性溶剂中或在过量通式(Ⅲ)试剂存在下并任意地在反应惰性溶剂中，将通式Ⅱ的4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂草与通式B-X(Ⅲ)试剂(其中X如通式Ⅰ中所定义)反应， 其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如通式(Ⅰ)中所定义，L是活性离去基团； b)在反应惰性溶剂中，使通式(Ⅴ)中间体与通式R¹-W(Ⅳ)试剂(其中W表示活性离去基团，R¹如通式(Ⅰ)中所定义)进行N-烷基反应， 其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X的定义如通式(Ⅰ)中； c)在反应惰性溶剂中，使通式(V)中间体与通式R^1-b=0(Ⅵ)的酮或醛(其中R^1-b表示从R^1-a-H衍生来的偕二价基团，其中二个偕氢原子被二0置换，R^1-a表示可任意被芳基取代的C_1-6烷基；C_3-6环烷基或通式(a-3)基团)进行还原N-烷基化反应， 其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X的定义如通式(Ⅰ)中，从而得到通式(Ⅰ-a)化合物： 其中R^1-a是可任意被芳基取代的C_1-6烷基；C_3-6环烷基或如通式(Ⅰ)中所定义的通式(a-3)基团，并且与带有R^1-a的氮原子相邻的R^1-a碳原子含有至少一个氢原子； d)在反应惰性溶剂中，使通式(Ⅶ)的9-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂与通式L¹-C(=X²)-L¹(Ⅷ)(其中L¹是活性离去基团，X²是=O、=S或=NR¹⁶，R¹⁶如通式(Ⅰ)中所定义)进行缩合，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的定义如通式(Ⅰ)中，由此得到通式(Ⅰ-b)化合物： 其中X¹是OH、SH或NHR¹⁶； e)在反应惰性溶剂中，使通式(Ⅰ-b-1)化合物与2，4-二(4-甲氧基-苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二(phosphetane)-2，4-二硫化物或五硫化二磷进行硫化反应， 其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如通式(Ⅰ)中所定义，从而得到通式(Ⅰ-b-2)化合物： f)在升高的温度下，使通式(Ⅸ)的四氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂与元素硫进行硫杂化，得到通式(Ⅰ-b-2)化合物， 其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如通式(Ⅰ)中所定义； g)在碱金属硫化物或硫氢化物以及二硫化碳存在下，使通式(Ⅹ)的9-硝基苯并二氮杂进行还原和硫羰基化反应，得到通式(Ⅰ-b-2)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如通式(Ⅰ)中所定义； h)在反应惰性溶剂中，使通式(Ⅺ)的苯并咪唑进行环化反应， 其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X如通式(Ⅰ)中所定义，W表示活性离去基团，以及如果需要，将通式(Ⅰ)化合物用酸处理转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐形式；或者反过来，用碱处理将酸的盐转化成游离碱；和/或制备其立体化学异构形式。