制造有机化合物之方法;PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ORGANIC COMPOUNDS

摘要

本发明系关于一种制造血管收缩素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker)(ARB；亦称为血管收缩素II受体拮抗剂或AT1受体拮抗剂)及其盐之方法，及关于新颖中间物以及方法步骤。

主权项

1.一种制造式(I)化合物或其盐之方法，其包含：(a)使式(IIa)之化合物或其盐：其中R1为氢或选自由以下组成之群之四唑保护基：第三-C4-C7-烷基；经苯基单或二取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：第三-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及三氟甲基(CF3)；皮考啉基(picolinyl)；向日葵基(piperonyl)；茴香基(cumyl)；烯丙基；苯丙烯醯基(cinnamoyl)；茀基(fluorenyl)；甲矽烷基；C1-C7-烷基-磺醯基；芳基磺醯基，其中当芳基为苯基时，苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；C2-C8-烷醯基；及酯化羧基；在硷性条件下，还原胺化作用条件下与式(IIb)之化合物或其盐反应：其中R2代表氢或选自由以下组成之群之羧基保护基：C1-C7-烷基；经苯基单、二或三取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基所取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；皮考啉基；向日葵基；烯丙基；苯烯丙基(cinnamyl)；四氢呋喃基；四氢吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基，及苄氧基甲基；以及(b)利用式(IId)之化合物：醯化所生成之式(IIc)之化合物或其盐：其中R3为活性基；以及(c)若R1及/或R2为不同形态的氢，则自所生成之式(IIe)化合物或其盐移除该(等)保护基；以及(d)单离所生成之式(I)之化合物或其盐；且若需要，则将所生成之式(I)之游离酸转换成其盐，或将所生成之式(I)化合物之盐转换成式(I)之游离酸，或将所生成之式(I)化合物之盐转换成不同盐。 ;2.如申请专利范围第1项之方法，其中式(IIa)、(IIb)、(IIc)、及(IIe)之化合物中，R1代表氢且R2代表氢，且其中在式(IId)之化合物中，R3代表卤素。 ;3.如申请专利范围第1或2项之方法，其中该还原胺化作用在诸如硼氢化物的还原剂存在下进行，该硼氢化物可为错合形态、或在氢或氢供体存在下进行，后两者情况均存在氢化催化剂。 ;4.如申请专利范围第1或2项之方法，其中步骤(a)之进行为首先藉由使式(IIa)及(IIb)化合物缩合形成式(IIc')之亚胺：并移除水且接着在还原剂存在下还原式(IIc')之化合物。 ;5.如申请专利范围第1或2项之方法，其中步骤(b)之进行系先于式(IIc)化合物中添加式(IId)化合物，且接着慢慢添加相对式(IId)化合物之化学计量以下之量的硷。 ;6.一种制造式(IIc)化合物之方法，其中R1代表氢或选自由以下组成之群之四唑保护基：第三-C4-C7-烷基；经苯基单或二取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：第三-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及三氟甲基(CF3)；皮考啉基(picolinyl)；向日葵基(piperonyl)；茴香基(cumyl)；烯丙基；苯丙烯醯基(cinnamoyl)；茀基(fluorenyl)；甲矽烷基；C1-C7-烷基-磺醯基；芳基磺醯基，其中当芳基为苯基时，苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；C2-C8-烷醯基；及酯化羧基；且R2代表氢或选自由以下组成之群之羧基保护基：C1-C7-烷基；经苯基单、二或三取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基所取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；皮考啉基；向日葵基；烯丙基；苯烯丙基(cinnamyl)；四氢呋喃基；四氢吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基，及苄氧基甲基，该方法包含：使式(IIa)之化合物或其盐：其中R1为氢或选自由以下组成之群之四唑保护基：第三-C4-C7-烷基；经苯基单或二取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：第三-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及三氟甲基(CF3)；皮考啉基(picolinyl)；向日葵基(piperonyl)；茴香基(cumyl)；烯丙基；苯丙烯醯基(cinnamoyl)；茀基(fluorenyl)；甲矽烷基；C1-C7-烷基-磺醯基；芳基磺醯基，其中当芳基为苯基时，苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；C2-C8-烷醯基；及酯化羧基，在硷性条件下，还原胺化作用条件下与式(IIb)化合物或其盐反应：其中R2代表氢或选自由以下组成之群之羧基保护基：C1-C7-烷基；经苯基单、二或三取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基所取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；皮考啉基；向日葵基；烯丙基；苯烯丙基(cinnamyl)；四氢呋喃基；四氢吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基，及苄氧基甲基。 ;7.如申请专利范围第6项之方法，其包含使式(IIa)之化合物或其盐：其中R1为氢或选自由以下组成之群之四唑保护基：第三-C4-C7-烷基；经苯基单或二取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：第三-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及三氟甲基(CF3)；皮考啉基(picolinyl)；向日葵基(piperonyl)；茴香基(cumyl)；烯丙基；苯丙烯醯基(cinnamoyl)；茀基(fluorenyl)；甲矽烷基；C1-C7-烷基-磺醯基；芳基磺醯基，其中当芳基为苯基时，苯基环未经取代或经一或多个残基取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；C2-C8-烷醯基；及酯化羧基，与式(IIb)之化合物或其盐反应，其中R2代表氢、或选自由以下组成之群之羧基保护基：C1-C7-烷基；经苯基单、二或三取代之C1-C2-烷基，其中苯基环未经取代或经一或多个残基所取代，该等残基选自由下列组成之群：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、卤素、硝基、氰基、及CF3；皮考啉基；向日葵基；烯丙基；苯烯丙基(cinnamyl)；四氢呋喃基；四氢吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基，及苄氧基甲基，同时消除水：并在还原剂存在下还原所得之式(IIc')化合物：