用作CCR2受体拮抗剂的巯基咪唑

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其N－氧化物、药学可接受加成盐、季胺、多晶型或立体化学异构形式，其中R₁表示氢、C_1－6烷基、C_3－7环烷基、C_1－6烷氧基C_1－6烷基、二－(C_1－6烷基)氨基C_1－6烷基、芳基或杂芳基；每个R₂独立表示卤素、C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、C_1－6烷硫基、多卤代C_1－6烷基、多卤代C_1－6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、单－或二(C_1－4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基；R₃表示氢、氰基、任选取代的C_1－6烷基、C(＝O)－O－R₅、C(＝O)－NR_6aR_6b、C(＝S)－NR_6aR_6b、S(＝O)₂－NR_6aR_6b或C(＝O)－R₇；R₄表示氢或C_1－6烷基；n为1、2、3、4或5；Z表示环状环系。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，它们作为CCR2拮抗剂的用途和包含它们的药用组合物。

主权项

1.一种下式的化合物 其N-氧化物、药学可接受加成盐、季胺、多晶型或立体化学异构 形式，其中 R₁表示氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、芳基或杂芳基； 每个R₂独立表示卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、多卤 代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、硝基、芳基或芳氧基； R₃表示氢、氰基、任选被羟基或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基、 C(＝O)-O-R₅、C(＝O)-NR_6aR_6b、C(＝S)-NR_6aR_6b、S(＝O)₂-NR_6aR_6b或 C(＝O)-R₇； R₄表示氢或C_1-6烷基； R₅表示氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、多卤 代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基) 氨基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基C_1-6烷基或芳基； R_6a和R_6b各自独立表示氢、C_1-6烷基、氨基、单-或二(C_1-4烷基) 氨基、芳基NH-、氨基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基、 C_1-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-6烷氧基、羰基氨基或羟基C_1-6烷基；或者 R_6a和R_6b与连接它们的氮共同形成吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或被C_1-6烷基取代的哌嗪 基； R₇表示氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、多卤 代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基) 氨基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基C_1-6烷 基、芳基或杂芳基； Z表示选自下列的环系 每个R₈独立表示氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰 基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、羟基C_1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、 哌啶基、哌啶基氨基、吗啉基、哌嗪基或硝基； 每个R₉独立表示氢、卤素或C_1-6烷基； n为1、2、3、4或5； 芳基表示苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自 下述基团的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、多卤代 C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨 基羰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、苯氧基或硝基； 杂芳基表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基，每个所述杂环任选被一个或两个各自 独立选自下述基团的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、多卤 代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基) 氨基羰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基或硝基； 条件是不包括 1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-硫醇；和 1-(邻-氯苄基)-5-乙基-4-苯基-咪唑-2-硫醇。