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一种依帕司他制备方法，其特征在于：以甘氨酸为起始原料，与二硫化碳和氨水发生成盐反应，得到N‑(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，与氯乙酸钠先发生取代反应，然后在酸性条件下环合制得3‑羧甲基绕丹宁，在三乙胺作用下和α‑甲基肉桂醛发生缩合反应，先制得依帕司他三乙胺盐，再用盐酸酸化制得依帕司他粗品，依帕司他粗品用复合溶剂重结晶，得依帕司他成品；其中N‑(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐的制备方法为：将纯化水、甘氨酸和氨水加入到反应釜中，搅拌溶解，冷却控温0‑15℃，滴加二硫化碳和无水乙醇的溶液，加毕，于5‑20℃搅拌反应2±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶氨水＝7∶2∶3，反应结束后，停止反应，过滤，用无水乙醇淋洗，得白色结晶性粉末，于45±5℃真空干燥5‑6h，即得；其中3‑羧甲基绕丹宁的制备方法为：将纯化水和氯乙酸钠加入反应釜中，搅拌溶解，过滤，将滤液投入反应釜中，冷却控温0‑15℃，加入N‑(二硫代羧酸)甘氨酸二铵盐，于5‑25℃搅拌反应3±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正丙醇∶甲醇∶浓氨水＝7∶2∶3，停止反应，加入浓盐酸3.2kg，于5‑25℃搅拌反应3±0.5h，过滤，将滤饼于50±5℃真空干燥6‑8h，得3‑羧甲基绕丹宁；其中依帕司他粗品的制备方法为：将甲醇和3‑羧甲基绕丹宁加入到反应釜中，搅拌，冷却控温5‑25℃，滴加三乙胺，加毕，加入α‑甲基肉桂醛，避光加热升温至66±5℃，保温反应4±0.5h，TLC方法监测反应终点，展开剂∶正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝10∶4∶1，停止反应，冷却降至5‑25℃，向反应液中加入纯化水，搅拌15‑30min，过滤，用纯化水淋洗至滤液无红色，将滤饼和无水乙醇加入到反应釜中，搅拌混合均匀，冷却控温5‑25℃，加入盐酸，保温搅拌4‑5h，过滤，用纯化水淋洗滤饼至滤液pH值在6‑7，于50±5℃真空干燥6‑8h，得依帕司他粗品；其中依帕司他成品的制备方法为：取依帕司他粗品，加入重量与体积比为1∶2的羟基丙酮，加热至70‑90℃，加入羟基丙酮体积2‑4倍的注射用水，保持温度70‑90℃，降温至45‑50℃，加入枸橼酸，使溶液的pH值为4‑5，降温至5‑10℃，静置4‑6小时，过滤，滤饼干燥，得到依帕司他成品。 |
