福麦茨康的合成

摘要

本发明是关于福麦茨康(S(+)I)的合成方法：以1－(2－巯基－5－甲基苯基)－3－烯－2－戊酮(II)为原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6－甲基－3－丙烯基－4－氢代－1－氧化－1，2－苯并〔e〕噻嗪(III)。又以α，β－苯丙炔酸(IV)为原料，经双酯化、双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(V)。最后由III和V在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，进行双取代反应生成S(+)I。在适宜的反应条件下，可获得率≥60％，不对称选择性≥90％。S(+)I可以使用手性溶剂重结晶或手性柱分离的方法来提纯。S(+)I的化学名称为：3－(2－呋喃基)－2－[2－(6－甲基－1－氧代－丙烯基－1，2，3，4－四氢化－苯并〔e)噻嗪)]－3－苯基丙烯酸乙二酯。

主权项

本发明是关于福麦茨康(S(+)I)的合成方法，以1-(2-巯基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮(II)为起原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e噻嗪(III)，又以α、β-苯丙炔酸(IV)为原料，经双酯化、双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(V)，最后由III和IV在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，进行双取代反应生成S(+)I。在适宜的反应条件下，可获得S(+)I的得率≥60％，不对称选择性≥90％，S(+)I的化学名称为3-(α-呋喃基-2-[2-(6-甲基-1-氧化-3-丙烯基-1，2，3，4-四氢化-1，2-苯并e 噻嗪)-3-苯基丙烯酸乙二酯。1、一种合成福麦茨康的方法，是以1-(2-巯基-5-甲基苯基-3-烯-2-戊酮(II)为原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e)噻嗪(III)，又以α，β-苯丙炔酸为原料，经双酯化、双不对称加成生成Allenolate中间体(V)，最后由III和IV在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，经双取代反应生成S(+)I。2、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以1-(2-巯基-5-甲基苯基-3-烯-2-戊酮(II)为原料，发生胺化反应，反应的条件为常压和温度-25℃～-35℃。二氯甲烷作溶剂，NCS为催化剂，通入干燥的氨气，原料的摩尔比为：II∶NCS＝1∶1.0～1.1。3、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以胺化产品为原料，经内环化反应生成环胺化中间体，反应的条件为常压和温度-15℃～-30℃，使用钛酸四乙基酯为催化剂，MS为助催化剂，二氯甲烷作溶剂，原料的摩尔比为：胺化中间体∶MS＝1.0∶1.5～2.0。4、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以内环化物为原料，经不对称氧化而生成6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e噻嗪(III)，反应的条件为常压和反应温度45℃～10℃，以偏钒酸铵为催化剂，3，5-二特丁基水杨醛和叔-亮氨酸的缩合物为手性配体，双氧水为氧化剂，二氯甲烷为溶剂，原料的摩尔比为：III∶H2O2＝1.0∶2.0～5.0。5、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以α、β-苯丙炔酸和乙二醇为原料，经双酯化反应生成苯丙炔酸乙二酯(IV)。反应的条件是常压和温度20℃～45℃，加热回流20～25h，以二氯乙烷为溶剂，在三乙胺和BOP-Cl的复合催化剂，原料的摩尔比：α、β-苯丙炔酸∶乙二醇∶三乙胺＝3.5～4.5∶1.5～2.2∶1.06、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于由中间体IV与呋喃铜酸锂发生双Micheal不对称加成反应，生成Allenolate中间体V，反应的条件为常压和温度30℃～-30℃，以乙醚和二氯甲烷按体积比1∶1为溶剂，呋喃铜酸锂溶于二氯甲烷中，原料的摩尔比为：IV∶呋喃铜酸锂＝1.0∶2.0～2.5。7、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于Allenolate和中间体与III发生双取代反应生成S(+)I。反应的条件是常压和反应温度30℃～-45℃。三氯化钌催化剂，氯化二乙基铝为助催化剂，二氯甲烷为溶剂，，原料的摩尔比为：V∶III＝1.0∶1.8～2.2。8、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于反应产物S(+)I可以使用手性溶剂重结晶，或手性柱分离来提纯，手性为Diascetone-D-葡萄糖；手性柱为Chiralcel OD或Chiralpak AD，使用正己烷-异丙醇为洗脱液，配比为V/V＝80/20。