螺环凝血酶受体拮抗剂

摘要

本文公开下式杂环－取代的三环，或所述化合物、异构体或外消旋混合物的可药用盐或溶剂合物，其中表示任选的双键，点线为任选的键或没有键，当化合价要求允许时导致双键或单键，其中An、En、Mn、Un、Gn、Jn、Kn、R9、R10、R11、R32、R33、B和Het如本文定义的，其余取代基如在说明书中所定义，以及公开含有它们的药用组合物和通过施用所述化合物治疗血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关疾病的方法。与其它心血管药剂的联合也是要求保护的。

主权项

1.通过结构式I表示的化合物：式I或所述化合物的可药用盐，其中表示双键或单键，只要化合价要求允许；条件是当R¹⁰相连的碳是双键的一部分时R¹⁰不存在；B为-(CH₂)_n3-、-(CH₂)-O-、-(CH₂)S-、-(CH₂)-NR⁶、-C(O)NR⁶、-NR⁶C(O)-、-(CH₂)_n4CR¹²＝CR^12a(CH₂)_n5-或-(CH₂)_n4C≡C(CH₂)_n5-，其中n₃为0-5，n₄和n₅独立为0-2，且R¹²和R^12a独立选自氢、烷基和卤素；A，E，G，J，K，M和U独立选自-N(R⁵⁴)-、-(CR¹R²)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和条件是A，E，G，J，K，M和U的选择不导致氧或硫原子的相邻，且在所述的氧、氮或硫原子之间至少存在一个碳原子；每个n为0、1或2，条件是n变量不能全部为0，且n变量的总数不能超过7；Het为5至14个原子的单-、双-或三环杂芳香基团，包含1至13个碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子，条件是在杂芳香基团中不存在相邻的氧或硫原子，其中环氮可以形成N-氧化物或与烷基形成四价基团，其中Het通过碳原子环成员与B相连，其中Het基团被1至4个部分W取代，其中每个W独立选自以下基团：氢；烷基；氟烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；杂环烷基；被烷基或烯基取代的杂环烷基；烯基；R²¹-芳基烷基；R²¹-芳基-烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基烷基；二羟基烷基；氨基烷基；烷基氨基烷基；二-(烷基)-氨基烷基；硫代烷基；烷氧基；烯基氧基；卤素；-NR⁴R⁵；-CN；-OH；-C(O)OR¹⁷；-COR¹⁶；-OS(O₂)CF₃；-CH₂OCH₂CF₃；烷硫基；-C(O)NR⁴R⁵；-OCHR⁶-苯基；苯氧基烷基；-NHCOR¹⁶；-NHSO₂R¹⁶；联苯基；-OC(R⁶)₂COOR⁷；-OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵；被烷基、氨基或-NHC(O)OR¹⁷取代的烷氧基；芳基；被1至3个独立选自烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基、羧酸、羧酰胺、胺、脲、酰胺、磺酰胺、-CN、-CF₃、-OCF₃、-OH、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR²⁵R²⁶烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹⁶、-S(O)₂R¹⁶和-SR¹⁶的取代基取代的芳基；  或任选被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹、-CONR¹R²杂芳基、羟基烷基、烷基或-S(O)₂-烷基取代的烷基；-C(O)NR⁴R⁵或杂芳基；其中在Het环上相邻的碳可以任选与亚甲二氧基形成环；R¹和R²独立选自氢、烷基、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；或当R¹和R²连于氮上时，一起形成4至10个原子的单或双环杂环，带有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和的杂原子，条件是S和O环原子彼此不相邻，其中所述的杂环是未取代的或，被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基和芳基烷氧基的基团取代；R⁶为氢、烷基或苯基；R⁷为氢或烷基；每个R¹³独立选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、卤素、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；每个R¹⁴独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b、-(CH₂)_n6NHC(O)R¹⁶b、-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵、-(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶、-(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵和-(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹，其中n₆为0-4；其中R⁴和R⁵独立选自氢、烷基、苯基、苄基和环烷基，或R⁴和R⁵与它们所连的氮可以一起形成环，其中所述的由R⁴和R⁵形成的环任选被＝O、OH、OR¹或-C(O)OH取代；或R¹³和R¹⁴一起形成3-6个环原子的螺环或杂螺环，其中所述的杂螺环含有2至5个碳环原子和1或2个选自O、S和N的杂环原子；R¹⁶独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R^16a独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R^16b为氢、烷氧基、烷基、烷氧基烷基-、R²²-O-C(O)-烷基-、环烷基、R²¹-芳基、R²¹-芳基烷基、卤代烷基、烯基、卤素取代的烯基、炔基、卤素取代的炔基、R²¹-杂芳基、(R²¹-杂芳基)-烷基-、(R²¹-杂环烷基)-烷基-、R²⁸R²⁹N-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-烷基-、R²⁸R²⁹N C(O)O-烷基-、R²⁸OC(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-C(O)-N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-烷基-、R²⁸- C(O)N(R²⁹)-烷基-、R²⁸R²⁹N-S(O)₂-烷基-、HOS(O)₂-烷基-、(OH)₂P(O)₂-烷基-、R²⁸-S-烷基-、R²⁸-S(O)₂-烷基-或羟基烷基；R¹⁷独立选自氢、烷基、苯基和苄基；R¹⁸和R¹⁹为氢、烷基、芳基、R²¹-芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、环烷基氧基烷基、(杂环基)烷基氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、-S(O)₂-烷基、-C(NH)NR¹R²或被一个或两个选自环烷基、卤素、羟基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-C(O)NR¹R²的部分取代的烷基；或R¹⁸和R¹⁹与它们连接的氮一起形成4至10个原子的单或双环杂环，含有1-3个选自-O-、-N-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂和的杂环原子，条件是S和O原子彼此不相邻，环是未取代的，或被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OR¹、-CONR¹R²和被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OR¹或-CONR¹R²取代的烷基取代；R²¹为1至3个部分，每个R²¹独立选自氢、-CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-NO₂、烷基、-OH、烷氧基、烷基氨基-、二-(烷基)氨基-、-NR²⁵R²⁶烷基-、羟基烷基-、-C(O)OR¹⁷、-COR¹⁷、-NHCOR¹⁶、-NHS(O)₂R¹⁶、-C(NH)-NH₂、-NHS(O)₂CH₂CF₃、-C(O)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶、-S(O)R¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、-SR¹⁶；-SO₂NR⁴R⁵和-CONR⁴R⁵；或两个相邻的R²¹部分可以形成亚甲二氧基；R²²为氢、烷基、苯基、苄基、-COR¹⁶、-CONR¹⁸R¹⁹、-COR²³、-S(O)R³¹、-S(O)₂R³¹、-S(O₂)NR²⁴R²⁵或-C(O)OR²⁷；R²³为其中R³⁵和R³⁶独立选自氢、烷基和R³⁷-取代的烷基，其中R³⁷选自HO-、HS-、CH₂S-、-NH₂、苯基、对羟基苯基和吲哚基；或R²³为烷基；卤代烷基；烯基；卤代烯基；炔基；环烷基；环烷基烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-CONR¹R²的取代基取代的环烷基；芳基；芳烷基；杂芳基；杂环烷基；被-NR¹R²、-NR¹COR²、-NR¹CONR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O₂)R²、-NR¹S(O₂)NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹、-CONR¹R²和-SO₃H取代的烷基；R²⁴、R²⁵和R²⁶独立选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基烷基、羟基和烷氧基；R²⁷为1至3个部分，每个R²⁷选自氢、烷基和环烷基，其中R²⁷任选被-OH、-C(O)OH、卤素和烷氧基取代；R²⁸和R²⁹独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基、杂环烷基和卤代烷基；或R²⁸和R²⁹一起形成有3-6个环原子的螺环或杂螺环；R³²和R³³独立选自氢、R³⁴-烷基、R³⁴-烯基、R³⁴-炔基、R⁴⁰-杂环烷基、R³⁸-芳基、R³⁸-芳烷基、R⁴²-环烷基、R⁴²-环烯基、-OH、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHS(O)₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁷-烷氧基、R³⁷-烯基氧基、R³⁷-炔基氧基、R⁴⁰-杂环烷基氧基、R⁴²-环烷基氧基、R⁴²-环-烯基氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；或R³²和R³³结合在一起形成如下的环结构Q，其中R⁹为氢、OH、烷氧基、卤素或卤代烷基；Q为稠合的R-取代的芳基、R-取代的杂芳基、R-取代的含有1-3个选自O、S、S(O)、S(O)₂和NR²²的杂原子的4-8个原子的杂环，条件是S和O相互不相邻；或Q为或R¹⁰和R¹¹独立选自R¹、氟烷氧基、二氟烷氧基、三氟烷氧基、环烷基氧基、烯基氧基、芳基烷氧基、芳基烯基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、芳基氧基和硫代烷氧基，条件是当环Q是芳香环且连接R¹⁰和R¹¹的碳原子是通过双键连接的时，R¹⁰和R¹¹是不存在的；R为1至5个部分，和每个R独立选自氢、烷基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-COR¹⁶、-C(O)OR¹⁷、-C(O)NR⁴R⁵、-SOR¹⁶、-S(O₂)R¹⁶、-NR¹⁶COR^16a、-NR¹⁶C(O)OR^16a、-NR¹⁶CONR⁴R⁵、-NR¹⁶S(O₂)NR⁴R⁵、氟烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基和硫代烷基；R³⁴为1至3个部分，每个R³⁴独立选自氢、卤素、-OH、烷氧基、R⁴⁷-芳基、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、杂环烷基、R³⁹-环烷基、R³⁹-环烯基、-OC(O)R⁴³、-C(O)OR⁴³、-C(O)R⁴³、-C(O)NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³R⁴⁴、-NR⁴³C(O)R⁴⁴、-NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵、-NHSO₂R⁴³、-OC(O)NR⁴³R⁴⁴、R³⁹-烯基氧基、R³⁹-炔基氧基、R⁴⁰-杂环烷基氧基、R⁴²-环烷基氧基、R⁴²-环烯基氧基、R⁴²-环烷基-NH-、-NHSO₂NHR¹⁶和-CH(＝NOR¹⁷)；R³⁸为1至3个部分，每个R³⁸独立选自氢、杂环烷基、卤素、-C(O)OR⁴⁸、-CN、-C(O)NR⁴⁹R⁵⁰、-NR⁵¹C(O)R⁵²、-OR⁴⁸、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、卤代烷基环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和R⁵²-杂芳基；或在相邻的环碳上的两个R³⁸基团形成稠合的亚甲二氧基；R³⁹为1至3个部分，每个R³⁹独立选自氢、卤素和烷氧基；R⁴⁰为1至3个部分，每个R⁴⁰独立选自氢、R⁴¹-烷基、R⁴¹-烯基和R⁴¹-炔基；R⁴¹为氢、-OH或烷氧基；R⁴²为1至3个部分，每个R⁴²独立选自氢、烷基、-OH、烷氧基和卤素；R⁴³、R⁴⁴和R⁴⁵独立选自氢、烷基、烷氧基烷基、R³⁸-芳基烷基、R⁴⁶-环烷基、R⁵³-环烷基烷基、R³⁸-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基和杂芳基烷基；R⁴⁶为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基；R⁴⁷为1至3个部分，每个R⁴⁷独立选自氢、烷基、-OH、卤素、-CN、烷氧基、三卤代烷氧基、烷基氨基、二(烷基)氨基、-OCF₃、羟基烷基、-CHO、-C(O)烷基氨基、-C(O)二(烷基)氨基、-NH₂、-NHC(O)烷基和-N(烷基)C(O)烷基；R⁴⁸为氢、烷基、卤代烷基、二卤代烷基或三氟烷基；R⁴⁹和R⁵⁰独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基；或R⁴⁹和R⁵⁰一起为-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-或-(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂-，和与它们连接的氮一起形成环；R⁵¹和R⁵²独立选自氢、烷基、芳烷基、苯基和环烷基，或R⁵¹和R⁵²在基团-NR³⁹C(O)R⁴⁰中，和与它们连接的氮一起形成含有5-8个环成员的环内酰胺；R⁵³为氢、烷氧基、-SOR¹⁶、-SO₂R¹⁷、-C(O)O R¹⁷、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、烷基、卤素、氟代烷基、二氟烷基、三氟烷基、环烷基、烯基、芳烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、硫代烷基、烷氧基烷基或烷基氨基烷基；以及R⁵⁴选自：氢；烷基；氟代烷基；二氟烷基；三氟烷基；环烷基；被1至3个选自烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、-NR¹R²、-NR¹C(O)R²、-NR¹C(O)NR¹R²、-NR¹C(O)OR²、-NR¹S(O)₂R²、-NR¹S(O)₂NR¹R²、-C(O)OH、-C(O)OR¹和-CONR¹R²的取代基取代的环烷基；烯基；烷氧基；芳基烷基；芳基烯基；杂芳基烷基；杂芳基烯基；羟基；烷氧基；羟基烷基；烷氧基烷基；氨基烷基；芳基；杂芳基；硫代烷基和被1至3个选自脲、磺酰胺、羧酰胺、羧酸、羧酸酯和磺酰基脲的取代基取代的烷基；及其可药用盐。