趋化因子受体活性的氨基环戊基杂环和碳环调节剂

摘要

式(I)和(II)的化合物(其中Q、X、E、G¹、G²、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和Z如本文所定义)，其为趋化因子受体活性调节剂并可用于预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病，变应性疾病，特应性病症，包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。Q－E－X－G¹ (1)

主权项

1.式I或式II化合物：                    Q-E-X-G¹                       I其中：Q是：A选自-O-、-NR¹²-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CR¹²R¹²-、-NSO₂R¹⁴-、-NCOR¹³-、-CR¹²COR¹¹-、-CR¹²OCOR¹³-和-CO-；E是：G¹选自：-N(R³¹)-CO-N(R³⁰)(R²⁹)、-N(R³¹)-SO₂R³²、-N(R³¹)-COR³²、-CON(R²⁹)(R³⁰)、未取代或者被1-6个氟取代的-C_1-6烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-C_3-6环烷基，其中R²⁹和R³⁰独立地选自：氢、C_1-6烷基、被1-6个氟取代的C_1-6烷基、C_1-6环烷基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂环和杂环-C_1-6烷基，或者R²⁹与R³⁰连接以形成C_3-6元环；其中R³¹和R³²独立地选自：氢、C_1-6烷基、C_1-6环烷基、被1-6个氟取代的C_1-6烷基、芳基和杂环，或者R³¹与R³²连接以形成C_3-6元环；G²选自：单键、-(CR¹¹R¹¹)_1-4-、-N(R¹²)SO₂-、-N(R¹²)SO₂N(R¹²)-、-N(R¹²)CO-、-C(R¹¹)(R¹¹)CO-、-C(R¹¹)(R¹¹)OCO-、-CO-、-C(R¹¹)(R¹¹)SO₂-、-OCO-、-SO₂-，或者G²是CR¹¹或N，并且与R²连接以形成稠合碳环或杂环；X是5-7元饱和、部分不饱和或不饱和碳环或杂环，其中：当所述环是杂环时，其含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环是未取代的或者被1-4个R²⁸取代，R²⁸独立地选自：卤素、羟基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基、未取代或者被1-6个氟取代的C_1-3烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_3-5环烷基、-COR¹¹、-SO₂R¹⁴、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、未取代或者被1-3个氟或三氟甲基取代的-苯基和-CN，并且所述环任选与R⁶键合以形成稠合或螺环系；Y是C、N、O、S或SO₂；Z独立地选自C和N，其中有不超过两个Z是N；R¹选自：氢、-SO₂R¹⁴、-C_0-3烷基-S(O)R¹⁴、-SO₂NR¹²R¹²、-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-6烷基-S-C_1-6烷基、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²和苯基，其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被1-7个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基、C_1-3烷基、-O-C_3-5环烷基、-COR¹¹、-SO₂R¹⁴、-NHCOCH₃、-NHSO₂CH₃、-杂环、＝O和-CN，并且其中所述苯基和杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和三氟甲基；当Z是C时，R³、R⁴和R⁵独立地选自B¹，当Z是N时，R³、R⁴和R⁵独立地选自B²；当Z是C时，R²独立地选自B¹，当Z是N时，R²独立地选自B²，或者R²是与G²连接的连接基团，其中所述连接基团是键或者是长度为1-4个碳原子的链，其中所述原子独立地选自O、N、C和S，并且其中所述原子独立地通过单键或双键连接，所述连接基团形成稠合碳环或杂环；当Z是C时，R⁶独立地选自B¹，当Z是N时，R⁶独立地选自B²，或者R⁶是与X上的任何原子连接的连接基团，其中所述连接基团是键或者是长度为1-3个碳原子的链，其中所述原子独立地选自O、N、C和S，并且其中所述原子独立地通过单键或双键连接，所述连接基团形成稠合碳环或杂环；B¹选自：未取代或者被1-6个氟、羟基或氟和羟基取代的C_1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-CO-C_1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-吡啶基，氟，氯，溴，-C_4-6环烷基，-O-C_4-6环烷基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的苯基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-O-苯基，未取代或者被1-6个氟取代的-C_3-6环烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_3-6环烷基，-杂环，-CN，-COR¹¹和氢；B²不存在或者是O，以形成N-氧化物；当Y是N或C时，R⁷选自：氢、(C_0-6烷基)-苯基、(C_0-6烷基)-杂环、(C_0-6烷基)-C_3-7环烷基、(C_0-6烷基)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-(烯烃)-COR¹¹、(C_0-6烷基)-SO₃H、(C_0-6烷基)-W-C_0-4烷基、(C_0-6烷基)-CONR¹²-苯基和(C_0-6烷基)-CONR¹⁵-V-COR¹¹，或者，当Y是O、S或SO₂时，R⁷不存在，其中V是C_1-6烷基或苯基，W是单键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、-CO₂-、-CONR¹²-或-NR¹²-，R¹⁵是氢或C_1-4烷基，或者R¹⁵经由具有1-5个碳的链与V的一个碳原子连接，形成环，所述C_0-6烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C_0-6烷基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基和-C_0-2烷基-苯基，所述苯基、杂环、环烷基和C_0-4烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-3烷基、-C_0-3-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²、-CONR¹²R¹²和-C_0-3-杂环，或者所述苯基或杂环可以与另一杂环稠合，其中所述另一杂环是未取代的或者被1-2个独立地选自羟基、卤素、-COR¹¹和-C_1-4烷基的取代基取代，并且并且所述烯烃是未取代的或者被1-3个独立地选自三氟甲基、C_1-3烷基、苯基和杂环的取代基取代；当Y是N或C时，R⁸选自氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²和-CN，或者当Y是O、S、SO₂或N时或者当双键连接R⁷和R¹⁰所挂接的碳时，R⁸不存在；或者R⁷和R⁸连接以形成选自下列的环：1H-茚、2，3-二氢-1H-茚、2，3-二氢-苯并呋喃、1，3-二氢-异苯并呋喃、2，3-二氢-苯并噻吩、1，3-二氢-异苯并噻吩、6H-环戊二烯并[d]异唑-3-酚、环戊烷和环己烷，其中所述环是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-C_0-3-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²、-CONR¹²R¹²和-C_0-3-杂环；R⁹和R¹⁰独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、卤素和＝O；或者R⁷和R⁹或者R⁸和R¹⁰一起形成环，所述环是苯基或杂环，其中所述环是未取代的或者被1-7个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-COR¹¹、-CN、-NR¹²R¹²和-CONR¹²R¹²；R¹¹独立地选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹²选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹³选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁴选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁶和R¹⁸独立地选自：羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、卤素和氢，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代；或者R¹⁶和R¹⁸一起是-C_1-4烷基-、-C_0-2烷基-O-C_1-3烷基-或-C_1-3烷基-O-C_0-2烷基-，形成桥，其中所述烷基是未取代的或者被1-2个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基；R¹⁷、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷基-COR¹¹、C_1-6烷基-羟基、-O-C_1-3烷基、三氟甲基和卤素；R²²是氢或C_1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基和-O-C_1-3烷基；R²³选自：未取代或者被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，氟，未取代或者被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，C_3-6环烷基，-O-C_3-6环烷基，羟基，-COR¹¹，-OCOR¹³和＝O，或者R²²和R²³一起是C_2-4烷基或C_0-2烷基-O-C_1-3烷基，形成5-7元环；R²⁴选自：氢，未取代或者被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，COR¹¹，羟基和未取代或者被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的-O-C_1-6烷基，或者R²³和R²⁴一起是C_1-4烷基或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基，形成3-6元环；R²⁵选自：氢、未取代或者被1-6个氟取代的C_1-6烷基、氟、-O-C_3-6环烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基；或者R²³和R²⁵一起是C_2-3烷基，形成5-6元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代，或者R²³和R²⁵一起是C_1-2烷基-O-C_1-2烷基，形成6-8元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代，或者R²³和R²⁵一起是-O-C_1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代；R²⁶选自：未取代或者被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基，氟，被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基，C_3-6环烷基，-O-C_3-6环烷基，羟基和-COR¹¹，或者，如果R²³经由双键与Q环连接，则R²⁶不存在，或者R²⁶和R²³一起形成选自下列的桥基团：-C_2-5烷基-、-O-C_2-5烷基-、-O-C_2-5烷基-O-和-C_1-3烷基-O-C_1-3烷基-，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代；R²⁷选自：氢、未取代或者被1-6个氟取代的C_1-6烷基、氟、-O-C_3-6环烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基；m、i和n独立地选自0、1和2；虚线代表任选的键；及其可药用盐和其各个非对映体。