[1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法

摘要

本发明公开了一种[1‑甲基‑2‑(7'‑庚异羟肟酸基)‑5‑N,N‑二(2'‑氯乙基)]‑1H‑苯并咪唑的合成方法，用氯乙酸为原料替代剧毒低沸点的环氧乙烷合成制备NL‑101即[1‑甲基‑2‑(7'‑庚异羟肟酸基)‑5‑N,N‑二(2'‑氯乙基)]‑1H‑苯并咪唑，并整合多步反应一锅进行，省去了分离提纯步骤，合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保；本发明还公开了合成NL‑101反应中所得到的一系列中间体化合物，本发明合成路线所制得的NL‑101，经分析表征发现其纯度高达95％，再经重结晶精制发现其纯度大于99％，产物得率高，易操作，有利于工业化规模生产。

主权项

一种如式I所示的[1‑甲基‑2‑(7'‑庚异羟肟酸基)‑5‑N,N‑二(2'‑氯乙基)]‑1H‑苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤：(1)如式IV的原料2,4‑二硝基苯胺类化合物，与辛二酸单酯或其酰化物混合加入至有机溶剂中，在碱性环境下反应，反应温度为60～150℃，得到如式V的8‑(2,4‑二硝基苯基)甲氨基‑8‑氧代辛酸酯，反应式如下：所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种；(2)步骤(1)所得产物V，在有机溶剂中进行催化加氢还原，反应温度为0～60℃，反应压力为1～7个标准大气压，得到如式VII的中间体；直接滤除催化剂，加入有机溶剂，在酸性环境或碱性环境或直接加热下继续反应，反应温度为相应溶剂体系的回流温度，中间体VII脱水得到如式VIII的[1‑甲基‑2‑(7'‑庚酸酯基)‑5‑氨基]‑1H‑苯并咪唑或其盐，反应式如下：所述催化剂选自钌、镍、铂、钯中的一种或几种；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；(3)步骤(2)所得产物VIII，在有机溶剂中与氯乙酸反应，得到如式IX的[1‑甲基‑2‑(7'‑庚酸酯基)‑5‑N,N‑二(2'‑氯乙酰基)]‑1H‑苯并咪唑；加入还原剂继续反应，得到如式X的还原产物[1‑甲基‑2‑(7'‑庚酸酯基)‑5‑N,N‑二(2'‑氯乙基)]‑1H‑苯并咪唑，反应温度为20～90℃，反应式如下：所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈、异丙醚、二氧六环中的一种或几种；所述还原剂选自硼烷、硼烷‑四氢呋喃、硼氢化锂、硼氢化钠中的一种或几种；(4)步骤(3)所得还原产物X，经水解反应得到中间体XI，中间体XI与O‑(四氢吡喃‑2‑基)羟胺在有机溶剂中加成反应得到中间体XII，中间体XII在酸性环境下反应得到所述步骤(4)中目标化合物I或其盐，反应路线如下：所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、二氧六环中的一种或几种；上述反应式中的R为甲基，R₁为C_1‑6烷基、苯基、苯甲基或苯乙基，X为Cl、Br、I或OH。