含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了含肽的α-酮酰胺半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶抑制剂，制备这些化合物的方法以及其应用方法。

主权项

1.具有式I的化合物或其可药用盐：其中：Q具有式G-B-(CHR⁴)_v，其中R⁴独立地是H或具有1-4个碳原子的烷基；v是0、1或2；B选自C(＝O)、OC(＝O)、S(＝O)_m、CH₂、键、NR⁵C(＝O)、S(＝O)_m-A-C(＝O)和C(＝O)-A-C(＝O)，其中，R⁵是H或C₁-C₆烷基；m是0、1或2；A是C₁-C₆亚烷基或C₃-C₆亚环烷基，且任选地被一个或多个卤原子、C₆-C₁₄芳基或具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基取代；M为碳原子；G选自H、保护基团、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₆-C₁₄芳基、具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基和与在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基共价键合的C₆-C₁₄芳基，其中所述与在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基共价键合的C₆-C₁₄芳基中的C₆-C₁₄芳基部分不稠合或与该在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基环稠合，所述C₁-C₆烷基、C₆-C₁₄芳基、具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基和与在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基共价键合的C₆-C₁₄芳基任选地被一个或多个J基团取代；J选自卤素、氰基、硝基、C₁-C₆低级烷基、C₃-C₆环烷基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基、具有5-10个环原子和1-4个选自N、O和S杂原子、并含有至少一个饱和碳原子的杂环基、卤代C₁-C₁₀烷基、与和C₁-C₁₀烷基共价键合的氧进行共价键合的C₆-C₁₄芳基、烷硫基、C₁-C₁₀烷基磺酰基、C₆-C₁₄芳基、具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基、与和氧共价键合的C₁-C₁₀烷基进行共价键合的C₆-C₁₄芳基、与磺酰基共价键合的C₆-C₁₄芳基、与磺酰基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个N、O和S杂原子的杂芳基、与和羰基共价键合的氧进行共价键合的C₁-C₁₀烷基、与C₁-C₆烷基共价键合的C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷基羰基、与氧共价键合的C₁-C₁₀烷基、羟基、羧基、被羟基取代的C₁-C₁₀烷基、氨基、被C₁-C₁₀烷基取代的氨基和被氨基取代的C₁-C₁₀烷基，所述氨基或所述被C₁-C₁₀烷基取代的氨基或被氨基取代的C₁-C₁₀烷基中的‘氨基’任选地被C₁-C₁₀烷基羰基、与氧共价键合的C₁-C₁₀烷基或者被1-3个C₆-C₁₄芳基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或与C₁-C₆烷基共价键合的C₁-C₁₀烷氧基所取代；所述C₆-C₁₄芳基、具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基和具有5-10个环原子和1-4个选自N、O和S杂原子、并含有至少一个饱和碳原子的杂环基可进一步任选地被一个J基团取代；每个Aaa独立地是任选地含有一个或多个保护基团的氨基酸；n是0、1、2或3；R¹和R²独立地选自H、具有1-6个碳原子的烷基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳烷基、在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基、与C₁-C₆烷基共价键合的C₁-C₁₀烷氧基、具有R或S构型的天然氨基酸侧链和(CH₂)_pNH-L，所述C₁-C₆烷基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基、在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基和与C₁-C₆烷基共价键合的C₁-C₁₀烷氧基任选地被一个或多个J基团取代；p是0、1、2或3；L选自具有2-7个碳原子的烷氧羰基、其中芳基烷氧基含有7-15个碳原子的芳基烷氧羰基和S(＝O)₂R⁶；R⁶选自C₁-C₆烷基和具有6-14个碳原子的芳基；R³选自H、具有1-6个碳原子的烷基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基、在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基、与C₁-C₆烷基共价键合的C₁-C₁₀烷氧基、具有R或S构型的天然氨基酸侧链、(CH₂)_pNH-L、C(＝O)R⁷、S(＝O)₂R⁷和保护基团，当与R¹连接的碳原子结合时，R³表示一个具有2-5个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被选自下面的基团所取代：C₆-C₁₄芳基、叠氮基、CN、被保护的氨基和OSO₂-C₆-C₁₄芳基；所述C₁-C₆烷基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基、在杂环中含有至少一个饱和碳的杂环基、与C₁-C₆烷基共价键合的具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基和与C₁-C₆烷基共价键合的C₁-C₁₀烷氧基任选地被一个或多个J基团取代；R⁷选自：具有6-14个碳原子的芳基、具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基、具有1-10个碳原子的烷基，所述C₆-C₁₄芳基、具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基、与C₁-C₁₀烷基共价键合的C₆-C₁₄芳基和C₁-C₁₀烷基任选地被一个或多个J基团、具有2-7个碳原子的杂烷基、与氧共价键合的C₁-C₁₀烷基和任选地被一个或多个C₁-C₁₀烷基取代的氨基取代；q是0或1；Z选自基团C(＝O)C(＝O)NH-X-A¹-K和X是单键或-O-；A¹同A；K选自基团N(R¹⁰)Y、和SO₂N(R⁸)(R¹⁰)；D为稠合的C₆-C₁₄芳基或具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基；R¹¹选自与氧共价键合的C₁-C₁₀烷基、与氧共价键合的C₆-C₁₄芳基和NHR¹²；R¹²选自H、C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₄芳基和具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基，所述C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₄芳基和具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基任选地被一个或多个J基团所取代；Y选自基团SO₂R⁸、C(＝O)NHR⁹、C(＝S)NHR⁹、C(＝NCN)R¹¹、C(＝NC(＝O)NHR¹⁰)R¹¹和CO₂R⁸；R⁸选自C₁-C₁₀烷基、与氧共价键合的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₄芳基和具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基，所述C₁-C₁₀烷基、与氧共价键合的C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₄芳基和具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂环基任选地被一个或多个J基团所取代；R⁹选自H、C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₄芳基和具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基，所述C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₄芳基或具有5到10个环原子并具有1-4个选自N、O和S杂原子的杂芳基任选地被一个或多个J基团所取代；或者R⁹C₁-C₁₀烷基与A¹C₁-C₆亚烷基连接形成一个含氮的5-或6-元杂环；R¹⁰选自H和C₁-C₆烷基；或者在基团SO₂N(R⁸)(R¹⁰)中，R⁸和R¹⁰一起与它们所连接的N原子连接形成一个含氮的5-或6-元杂环；或者在A¹是C₁-C₆亚烷基，K是N(R¹⁰)Y，其中的R¹⁰是C₁-C₆烷基的条件下，所述R¹⁰与所述C₁-C₆亚烷基A¹连接形成一个含氮的5-或6-元杂环。