瑞舒伐他汀钙的合成方法

摘要

一种他汀类降血脂药瑞舒伐他汀钙的合成方法，以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛为起始原料，首先将其甲醛基腈基化、再醛基化后扩侧链，将侧链上酮基还原后得到中间体Ⅳ取代嘧啶-5-二羟基庚烯酸乙酯，最后将乙酯基转化为钙盐即瑞舒伐他汀钙。本方法合成路线短，各步反应不需用毒性大的原料，也不需要复杂的分离设备，而且各步中间体大都为固体，易纯化，产品纯度好，光学纯度ee＞99％，收率高，五步收率达56.8％。

主权项

权利要求书1、一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-甲醛为原料，包括腈基化、醛基化、扩侧链、酮基还原、乙酯基水解和中和反应或复分解反应各单元过程，其特征在于：(1)、所述的腈基化是原料与腈基化试剂反应生成中间体I：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯腈；(2)、所述的醛基化是中间体I与还原剂反应生成中间体II：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-丙烯醛；(3)、所述的扩侧链是中间体II与1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯反应生成中间体III：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3-氧代-(5R)-羟基-(E)-6-庚烯酸乙酯，其工艺条件为：将中间体II溶于四氢呋喃中并用N2气保护，加入联萘酚、钛酸异丙酯、氯化锂和四甲基乙二胺，搅拌均匀后加入1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯，于20～35℃条件下反应2～4小时；(4)、所述的酮基还原是中间体III与还原剂反应生成中间体IV：7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸乙酯。