制备无菌的3－[2－[4－(6－氟－1,2－苯并异唑－3－基)－1－哌啶基]乙基]－6,7,8,9－四氢－9－羟基－2－甲基－4H－吡啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮棕榈酸酯

摘要

本发明涉及一种制备无菌的结晶3－[2－[4－(6－氟－1，2－苯并异唑－3－基)－1－哌啶基]乙基]－6，7，8，9－四氢－9－羟基－2－甲基－4H－吡啶并[1，2－a]嘧啶－4－酮棕榈酸酯(I)的方法，其基本上不含3－[2－[4－(6－氟－1，2－苯并异唑－3－基)－1－哌啶基]乙基]－6，7，8，9－四氢－9－羟基－2－甲基－4H－吡啶并[1，2－a]嘧啶－4－酮(II－a)、3－[2－[4－(6－氟－1，2－苯并异唑－3－基)－1－哌啶基]乙基]－6，7－二氢－2－甲基－4H－吡啶并[1，2－a]－嘧啶－4－酮(Ⅱ－b)及3－[2－[4－(6－氟－1，2－苯并异唑－3－基)－1－哌啶基]－乙基]－6，7，8，9－四氢－2－甲基－9－十五烷基－4H－吡啶并[1，2－a]嘧啶－4－酮(Ⅲ)，且具有20－150μm的平均粒度。

主权项

1.一种制备式(I)的无菌结晶的3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯的方法，其基本上不含3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(II-a)、3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7-二氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(II-b)及3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-9-十五烷基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)，并且具有20-150μm，优选是20-80μm的平均粒度，所述方法包括以下步骤：a)加热3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯(I)和胃肠外用等级的乙醇至72℃-78℃；b)经过无菌0.22μm过滤器过滤溶液进入无菌的结晶反应器；c)在冷却下使3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯结晶；和d)过滤出由此得到晶体；或者e)再加热由此得到的悬浮液至72℃-78℃；f)在冷却下使3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯结晶；和g)过滤出晶体。