吗啉衍生物的制备方法及其中间体

摘要

本发明公开了制备(I)式(IIIA)化合物或其盐的方法，其中：Z表示键、CO、SO₂、CR¹⁰OR⁷(CH₂)_n、(CH₂)_nCR¹⁰R⁷、CHR⁷(CH₂)_nO、CHR⁷(CH₂)_nS、CHR⁷(CH₂)_nOCO、CHR⁷(CH₂)_nCO、COCHR⁷(CH₂)_n或SO₂CHR⁷(CH₂)_n；R⁶表示C_1－6烷基、C_2－6链烯基、芳基、杂芳基、芳基－C_2－6链烯基－、－CN或式－Y²－J³基团；R⁷表示氢、C_1－4烷基、CONR⁸R⁹或COOC_1－6烷基；a和b表示1或2，以使a+b表示2或3；n表示0－4的整数；M表示与单环芳基或单环杂芳基稠和的C_3－8环烷基或C_3－8环烯基基团；J³表示(II)式(K)基团：其中X¹表示氧、NR¹¹或硫，X²表示CH₂、氧、NR¹²或硫，m¹表示1－3的整数和m²表示1－3的整数，条件是m¹+m²为3－5，并且当X¹和X²均表示氧、NR¹¹、NR¹²或硫时，m¹和m²必须不都小于等于2，其中K任选地被一个或多个(例如，1或2)－Y³－芳基、－Y³－杂芳基、－Y³－CO－芳基、－COC_3－8环烷基、－Y³－CO－杂芳基、－C_1－6烷基、－Y³－COOC_1－6烷基、－Y³－COC_1－6烷基、－Y³－W、－Y³－CO－W、－Y³－NR¹⁵R¹⁶、－Y³－CONR¹⁵R¹⁶、羟基、氧基、－Y³－SO₂NR¹⁵R¹⁶、－Y³－SO₂C_1－6烷基、－Y³－SO₂芳基、－Y³－SO₂杂芳基、－Y³－NR¹³C_1－6烷基、－Y³－NR¹³SO₂C_1－6烷基、－Y³－NR¹³CONR¹⁵R¹⁶、－Y³－NR¹³COOR¹⁴或－Y³－OCONR¹⁵R¹⁶基团取代，并任选稠和成单环芳基或杂芳环；R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴独立地表示氢或C_1－6烷基；R¹⁵和R¹⁶独立地表示氢或C_1－6烷基或R¹⁵和R¹⁶可以和与它们相连的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；R¹⁷和R¹⁸独立地表示氢或C_1－6烷基；W表示饱和或不饱和、非芳香的5－7元环，含有1－3个选自氮、氧或硫的杂原子，任选地被一个或多个C_1－6烷基、卤素或羟基基团取代；Y¹、Y²和Y³独立地表示键或式－(CH₂)_pCR^cR^d(CH₂)_q－基团，其中R^c和R^d独立地表示氢或C_1－4烷基或R^c和R^d可以和与它们相连的碳原子一起形成C_3－8环烷基基团，并且p和q独立地表示0－5的整数，其中p+q为0－5；和k是1或2。

主权项

1.一种制备式(IIIA)化合物或其盐的方法，其中：Z表示键、CO、SO₂、CR¹⁰OR⁷(CH₂)_n、(CH₂)_nCR¹⁰R⁷、CHR⁷(CH₂)_nO、CHR⁷(CH₂)_nS、CHR⁷(CH₂)_nOCO、CHR⁷(CH₂)_nCO、COCHR⁷(CH₂)_n或SO₂CHR⁷(CH₂)_n；R⁶表示C_1-6烷基、C_2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C_2-6链烯基-、-CN或式-Y²-J³基团；R⁷表示氢、C_1-4烷基、CONR⁸R⁹或COOC_1-6烷基；a和b表示1或2，以使a+b表示2或3；n表示0-4的整数；M表示与单环芳基或单环杂芳基稠和的C_3-8环烷基或C_3-8环烯基基团；J³表示式(K)基团：其中X¹表示氧、NR¹¹或硫，X²表示CH₂、氧、NR¹²或硫，m¹表示1-3的整数和m²表示1-3的整数，条件是m¹+m²为3-5，并且当X¹和X²均表示氧、NR¹¹、NR¹²或硫时，m¹和m²必须不都小于等于2，其中K任选地被一个或多个(例如，1或2)-Y³-芳基、-Y³-杂芳基、-Y³-CO-芳基、-COC_3-8环烷基、-Y³-CO-杂芳基、-C_1-6烷基、-Y³-COOC_1-6烷基、-Y³-COC_1-6烷基、-Y³-W、-Y³-CO-W、-Y³-NR¹⁵R¹⁶、-Y³-CONR¹⁵R¹⁶、羟基、氧代、-Y³-SO₂NR¹⁵R¹⁶、-Y³-SO₂C_1-6烷基、-Y³-SO₂芳基、-Y³-SO₂杂芳基、-Y³-NR¹³C_1-6烷基、-Y³-NR¹³SO₂C_1-6烷基、-Y³-NR¹³CONR¹⁵R¹⁶、-Y³-NR¹³COOR¹⁴或-Y³-OCONR¹⁵R¹⁶基团取代，并任选稠和成单环芳基或杂芳环；R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴独立地表示氢或C_1-6烷基；R¹⁵和R¹⁶独立地表示氢或C_1-6烷基或R¹⁵和R¹⁶可以和与它们相连的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；R¹⁷和R¹⁸独立地表示氢或C_1-6烷基；W表示饱和或不饱和、非芳香的5-7元环，含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，任选地被一个或多个C_1-6烷基、卤素或羟基基团取代；Y¹、Y²和Y³独立地表示键或式-(CH₂)_pCR^cR^d(CH₂)_q-基团，其中R^c和R^d独立地表示氢或C_1-4烷基或R^c和R^d可以和与它们相连的碳原子一起形成C_3-8环烷基基团，并且p和q独立地表示0-5的整数，其中p+q为0-5；和k是1或2；该方法包括式(XX)化合物其中：b、Z和R⁶如式(IIIA)中定义；与式(XXI)化合物的对映异构体反应其中：A是被保护的氨基，和k是1或2；然后将氨基脱保护，得到式(IIIA)化合物。