6－位取代的吲哚满酮,其制备及其作为药物组合物的用途

摘要

本发明是有关下式的于6-位经取代的吲哚满酮：其中R₁至R₅及X如权利要求1的定义；其异构体及其盐，尤其是其生理上可接受盐，具有重要的药理性质，尤其是对不同受体酪氨酸激酶及细胞周期蛋白/CDK复合物具有抑制作用以及对内皮细胞及各种肿瘤细胞增殖具有抑制作用，本发明也有关含该化合物的药物组合物、其用途及其制备方法。

主权项

1.式I的化合物，其中X代表氧原子，R₁代表氢原子，R₂代表羧基、直链或分支的C_1-4-烷氧基羰基，直链或分支的C_1-3-烷氧羰基，其在烷基部分终端经苯基取代，直链或分支的C_2-3-烷氧羰基，其在烷基终端部分经C_1-3-烷氧基或二-(C_1-3-烷基)-氨基取代，氨羰基或甲基氨羰基、在乙基的2位任选经羟基取代的乙基氨羰基，R₃代表C_1-4-烷基或苯基，R₄代表C_5-6-环烷基，其中环己基的4位的亚甲基可经氨基取代或经-N(C_1-3-烷基)置换，或经R₆基取代的苯基，其可再经氯或溴原子或经氨基或硝基再次取代，其中R₆代表C_1-3-烷基或氨基，通过碳原子键结的咪唑基或四唑基，其中碳骨架上的上述杂芳基可经C_1-3-烷基取代或键结至氮原子的氢原子可经C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基置换，下式的基：羧基、C_1-4-烷氧基羰基或C_5-7环烷基羰基，5-或6-员环亚烷基亚氨基，其中哌啶基的4位上的亚甲基可经-NH置换，在终端经R₇基取代的未分支的C_1-3-烷基，其中R₇代表C_5-7-环烷基，在5-或6-员环烷基中，-(CH₂)₄基可经-NH-CO-NH-CO基置换，苯基或吡啶基或通过碳原子或氮原子键结的吡咯基、咪唑基或三唑基，其中碳骨架中的上述杂芳基可经C_1-3-烷基取代，羟基，氨基、C_1-6-烷氨基、二-(C_1-6-烷基)-氨基、苯基-C_1-3-烷氨基或N-(C_1-3-烷基)苯基-C_1-3-烷氨基，ω-羟基-C_2-3-烷氨基、二-(ω-羟基-C_2-3-烷基)-氨基或二-(ω-(C_1-3-烷氧基)-C_2-3-烷基)-胺基，C_1-3-烷基羰氨基-C_2-3-烷基-N-(C_1-3-烷基)-氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-羟基羰基-C_1-3-烷氨基，胍基，其中氢原子可经C_1-3-烷基置换，下式的基：-N(R₈)-CO-(CH₂)_n-R₉  (II)，其中R₈代表氢原子或C_1-3-烷基，n代表0或1的数，及R₉代表氨基或C_1-4-烷氧基，或若n代表1时，则R₉亦可代表氢原子，下式的基：-N(R₁₀)-(CH₂)_m-(CO)_o-R₁₁  (III)，其中R₁₀代表C_1-3-烷基，m代表1、2或3的数，o代表1，或若m为2或3的数，则o亦可代表0的数，及R₁₁代表氨基、C_1-3-烷氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-4-烷氧基或甲氧基-C_1-3-烷氧基，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、2，6-二甲基哌啶基或氮杂基，其中吡咯烷基的3位上的亚甲基可经羟基取代，哌啶基的4位上的亚甲基可经羟基或羟基-C_1-3-烷基取代，或可经氧或硫原子或经亚硫酰基、磺酰基、-N(C_1-3-烷基)、或-N(苯甲酰基)置换，其中键结至吡咯烷基或哌嗪基的亚氨基-氮原子的亚甲基可经羰基置换，或R₆代表下式的基：-N(R₁₂)-CO-(CH₂)_p-R₁₃    (IV)，其中R₁₂代表C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基，p代表1或2的数，及R₁₃代表C_1-4-烷氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、N-(C_1-3-烷基)-苄氨基、二-(2-甲氧基乙基)氨基或氨羰基-甲基-N-(甲基)氨基，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，于4位任选被C_1-3-烷基、苯基-C_1-3-烷基或C_1-4-烷氧羰基取代，或若p代表1或2的数，其也可代表氢原子，下式的基：-N(R₁₄)-(CH₂)_q-(CO)_r-R₁₅  (V)，其中R₁₄代表氢原子、C_1-4-烷基、C_1-3-烷羰基、苯羰基、苯基-C_1-3-烷羰基、呋喃基羰基、吡啶基羰基、C_1-4-烷基磺酰基、苯基磺酰基或苯基-C_1-3-烷基磺酰基，q代表1、2或3的数，r代表1的数，或若q为2或3的数，其也可代表0的数，及R₁₅代表氨基、C_1-4-烷氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、苯胺基或N-(C_1-4-烷基)-苄氨基，或下式的基：-N(R₁₆)-SO₂-R₁₇  (VI)，其中R₁₆代表终端任选地被氰基、三氟甲基-羰氨基取代的C_1-3-烷基，及R₁₇代表C_1-3-烷基，其中含于上述R₆提及基团中的所有单键键结的苯基可经甲氧基取代，R₅代表氢原子，其互变异构体、非对映异构体及其盐。