磷酸化-Akt作为药物响应的生物标志物的用途

摘要

本发明公开磷酸化-Akt作为预测对化合物的响应(例如耐药性)的生物标志物的用途，其中磷酸化-Akt为在一或多个残基上被磷酸化的Akt，前提是对于Akt1、Akt2和Akt3而言，名称磷酸化-Akt用于表示磷酸化的位点分别不是T308、T309或T305，其中所述化合物为通式I化合物，在式I中，R代表苯基、噻吩基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基(其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基)、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表基团C＝Y，其中Y代表被羟基或低级烷氧基取代的氧或氮；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物；或者其中，R代表苯基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基(其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基)、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表氧；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物。本发明也公开了采用这些化合物治疗肿瘤和自身免疫疾病的方法。

主权项

磷酸化‑Akt作为生物标志物在制备用于预测疾病对化合物的响应的检测试剂盒中的用途，其中所述疾病为癌症，其中所述疾病存在于个体中，并且从个体获得的一个或多个样本中离体测定生物标志物磷酸化‑Akt，源自个体样本中相对于标准值或一组标准值较高的磷酸化‑Akt水平预示了对所述化合物的耐药性，其中磷酸化‑Akt为在一或多个残基上被磷酸化的Akt，前提是对于Akt1、Akt2和Akt3而言，名称磷酸化‑Akt用于表示磷酸化的位点分别不是T308、T309或T305，其中所述化合物为通式I化合物：在式I中：R代表苯基、噻吩基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代‑低级烷基、羟基‑低级烷基、低级烷氧基‑低级烷基、酰氧基‑低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基‑低级烷氧基、低级烷氧基‑低级烷氧基、苯基‑低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基的二取代的氨基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表基团C＝Y，其中Y代表被羟基或低级烷氧基取代的氧或氮；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基‑低级烷基或氰基‑低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物；或者其中：R代表苯基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代‑低级烷基、羟基‑低级烷基、低级烷氧基‑低级烷基、酰氧基‑低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基‑低级烷氧基、低级烷氧基‑低级烷氧基、苯基‑低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基的二取代的氨基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表氧；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基‑低级烷基或氰基‑低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物，其中前缀“低级”表示具有最多7个并包括7个碳原子的基团。