苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用

摘要

本发明涉及一种苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言涉及如通式(A)所示的苯酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其制备方法、包含其的药物组合物以及本发明化合物或组合物在中枢神经领域的用途，其中，通式(A)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

主权项

一种通式(A)所示的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐：其中：R选自F、Cl、Br、I、‑OR⁷或者R¹、R²和R³各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R¹、R²和R³不同时为H；作为选择，R¹与R²、R²与R³或者R¹与R³任意一组形成一个3至5元环，所述的3至5元环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环任选进一步被0至4个R⁸取代；R⁴和R⁵各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R⁴和R⁵不同时为H；作为选择，R⁴与R⁵可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R⁸取代；R⁶选自H或者羟基；R⁷选自H、C_1‑4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；R⁸选自F、Cl、Br、羟基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基；X选自H、F或者羧基；Y选自H、COR¹³、PEG、COOR¹³、CONR¹³R¹⁴、COSR¹³、C_1‑20烷基、‑(CH₂CH₂O)_q‑H、‑(CR^yaR^yb)_m1COOR^y1、‑(CR^yaR^yb)_m1‑(W₁)_p‑C(＝O)(W₄R^y3)或‑(CR^yaR^yb)_m1‑(W₁)_p‑P(＝O)(W₂R^y4)(W₃R^y5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_3‑8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R¹³和R¹⁴各自独立选自H、C_1‑6烷基、3至8元的碳环基或者杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R¹⁵和R¹⁶各自独立选自H、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na⁺、K⁺或者Li⁺，所述的碱土金属离子选自Be²⁺、Mg²⁺或者Ca²⁺，所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N‑甲基葡糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；作为选择，R¹⁵和R¹⁶可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R⁸取代；R¹⁷为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3‑二氨基丙酸、2,4‑二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；W₁、W₂和W₃各自独立的选自NR^y8、O或S；W₄选自CR^y9R^y10、NR^y8、O、S或不存在；R^y1各自独立选自H、C_1‑6烷基、C_3‑8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_3‑8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R^y3选自H、氨基、C_1‑6烷基、C_3‑8碳环基或4至8元杂环基、‑(CR^yaR^yb)_m1‑NR^ycR^yd或‑(CR^yaR^yb)_m1‑NR^ycC(＝O)OR^yd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、‑(CH₂)_m1‑OC(＝O)‑C_1‑6烷基、‑(CH₂)_m1‑C(＝O)O‑C_1‑6烷基、‑(CH₂)_m1‑C(＝O)O(CH₂)_m1‑C_3‑6碳环基、‑(CH₂)_m1‑C(＝O)‑C_1‑6烷基、‑(CH₂)_m1‑C_3‑8碳环基或者‑(CH₂)_m1‑4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R^y4和R^y5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C_1‑6烷基、‑(CR^yaR^yb)_m1‑3至8元环、‑(CR^yaR^yb)_m1‑OC(＝O)C_1‑6烷基、‑(CR^yaR^yb)_m1‑OC(＝O)‑3至8元环、‑(CR^yaR^yb)_m1‑C(＝O)OC_1‑6烷基或‑(CR^yaR^yb)_m1‑OC(＝O)OC_1‑6烷基；R^y6和R^y7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基；作为选择，R^y6和R^y7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基的取代基所取代；R^y8各自独立的选自H或C_1‑6烷基；R^y9和R^y10各自独立的选自H、C_1‑6烷基、C_3‑8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；R^ya、R^yb、R^yc和R^yd各自独立的选自H或C_1‑6烷基；n选自1、2或者3；m选自1或者2；q选自1至200；m1选自0、1、2或3；p选自0、1或2；其中，通式(A)所示的化合物不为：