长效低组胺释放副作用的LHRH拮抗剂

摘要

本发明涉及具有LHRH受体拮抗活性的，具有抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的十肽衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等中的用途。

主权项

1、式(I)十肽衍生物或其立体异构体或其无生理毒性盐，R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa³-Ser-Xaa⁵-Xaa⁶-Xaa⁷-Xaa⁸-Pro-D-Ala-B式(I)其中，R为：H-、R₁R₂N-(CR₃R₄)_t-C(O)-、R₁C(O)-、R₂O-NR₁-C(O)-、R₁R₂P(O)-、R₁N(R₂N)P(O)-、R₁O(R₂N)P(O)-、R₁O(R₂O)P(O)-、R₁-或R₁OS(O₂)-；R₁、R₂、R₃和R₄相互独立地分别为H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基的取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷硫基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷胺基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或支链烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或支链烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或支链烯基胺基或者炔基胺基，环烷基或环烯基(CH₂)_n-，杂环烷基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-，或Y；其中，羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基是一个或p个分别独立地连接在R₁、R₂、R₃和R₄的任何一个碳原子上；t、n和p分别独立地为0-6的整数；Y为结构(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)：每个m独立地为0-6的整数；R₃′、R₄′和R₅-R₁₈相互独立地分别为：H-、取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷硫基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷胺基，环烷基或环烯基(CH₂)_q-，杂环烷基(CH₂)_q-，芳基(CH₂)_q-，杂环基(CH₂)_q-，每个q独立地0-6的整数；R优选为H-、Ac-、NH₂CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、Enanthyl、Lauryl、Palmityl、Butyryl、Nicotinoyl、Pelargonyl、Di-n-Pr、Piperidyl、Morpholinyl、Di-i-Pr或Di-Et；B为-OH，-NR₁₉R₂₀或-NHNR₁₉R₂₀；R₁₉-R₂₀相互独立地分别为：H-、取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷硫基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷胺基，环烷基或环烯基(CH₂)_q-，杂环烷基(CH₂)_q-，芳基(CH₂)_q-，杂环基(CH₂)_q-，或Y，每个q独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，4，5或6；B优选为-NH₂；Xaa³为D-Phe或D-Pal；Xaa⁵，Xaa⁶和Xaa⁸各自独立地为L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit或者Mph中的任何一种；或者Xaa⁵，Xaa⁶或Xaa⁸还相互独立地为以下式(II)或式(III)的结构：(II)(D-或L-型)                      (III)(D-或L-型)Q为-H、-NR₂₁R₂₂、-NHC(O)NR₂₁R₂₂、-C(O)NR₂₁R₂₂、-NH-C(O)R₂₃、R₂₃O-NR₂₄-C(O)-、R₂₅R₂₆P(O)-、R₂₇N(R₂₈N)P(O)-、R₂₉O(R₃₀N)P(O)-、R₃₁O(R₃₂O)P(O)-、R₃₃OS(O₂)-、R₃₄-或Y；W为-COOH、-CONH₂、-N(i-Pr)₂、-NR₃₅R₃₆、-NHC(NR₃₇)NR₃₈R₃₉、-NHC(O)NR₄₀R₄₁、-NH-C(O)R₄₂或Q；r独立地为0-6的整数；R₂₁-R₄₂相互独立地分别为：H-、HC(O)-、R₁′C(O)-、R₁′R₂′NC(O)-，其中，R₁′和R₂′分别为H，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或支链烷硫基，环烷基或环烯基(CH₂)_n-，杂环烷基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-，或Y，每个n独立地为0-6的整数；Xaa⁵优选为Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Pro、Uph、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、Phe(COOH)或Phe(CAM)；Xaa⁶优选为D-Pal、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Aph(Ac)、D-Pro、D-Amp、D-Mop、D-Phe、D-Aph、D-Uph、D-Arg、D-Gln、D-Asn、D-Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)、D-Aph(Lauryl)、D-Aph(Palmityl)、D-Aph(Butyryl)，D-Aph(Nicotinoyl)、D-Aph(Pelargonyl)、D-Uph(Di-Et)、D-Uph(Di-n-Pr)、D-Aph(Piperidyl-CO)、D-Aph(Morpholinyl-CO)、D-Uph(Di-i-Pr)或D-Uph(Di-Et)Xaa⁸优选为Arg、ILys、IOrn、Asn或Gln；和Xaa⁷为Leu，Acc⁵或Acc⁶；其中，优选地，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基；杂环基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5、6或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基。