3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用

摘要

本发明总体涉及治疗性化合物领域。更具体地，本发明涉及尤其抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt信号传递的某些3-芳基-5-取代的-2/-/-异喹啉-1-酮化合物。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内用于抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)；抑制Wnt信号传递；治疗通过抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)得以改善的紊乱；治疗通过抑制Wnt信号传递得以改善的紊乱；治疗增殖性病症如癌症等。式(I)。

主权项

一种化合物，选自以下式的化合物和它们的药用盐、N‑氧化物、水合物、以及溶剂化物：其中：W是CR^W，X是CR^X，Y是CR^Y，并且Z是CR^Z(“苯基”)；或W是N，X是CR^X，Y是CR^Y，并且Z是CR^Z(“吡啶‑2‑基”)；或W是CR^W，X是N，Y是CR^Y，并且Z是CR^Z(“吡啶‑3‑基”)；或W是N，X是CR^X，Y是CR^Y，并且Z是N(“嘧啶‑2‑基”)；或W是CR^W，X是N，Y是N，并且Z是CR^Z(“嘧啶‑5‑基”)；或W是N，X是CR^X，Y是N，并且Z是CR^Z(“吡嗪‑2‑基”)；或W是N，X是N，Y是CR^Y，并且Z是CR^Z(“哒嗪‑3‑基”)；其中：‑R^W独立地是‑H或‑F；‑R^X独立地是‑H或‑F；‑R^Y独立地是‑H或‑F；并且‑R^Z独立地是‑H或‑F；并且其中：‑L^3P‑独立地是共价单键或‑L^3PL‑；其中：‑L^3PL‑独立地是‑L^3PR1‑、‑C(＝O)‑、‑L^3PR2‑C(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑、‑L^3PR3‑S(＝O)₂‑、或‑O‑L^3PR4‑；其中：每个‑L^3PR1‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；每个‑L^3PR2‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；每个‑L^3PR3‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；每个‑L^3PR4‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；并且其中：‑R^3N独立地是‑NH₂、‑NHR^A、‑NR^AR^B、或‑NR^CR^D；其中：每个‑R^A独立地是：‑R^A1、‑R^A2、‑R^A3、‑R^A4、‑R^A5、‑L^A‑R^A2、‑L^A‑R^A3、‑L^A‑R^A4、或‑L^A‑R^A5；每个‑R^A1是直链或支链的饱和C_1‑6烷基，并且可选地被一个或多个基团‑R^S1取代；每个‑R^A2是饱和的C_3‑6环烷基，并且可选地被一个或多个基团‑R^S2C取代；每个‑R^A3是非芳香族的C_3‑7杂环基，并且可选地在碳上被一个或多个基团‑R^S2C取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑R^SN取代；每个‑R^A4独立地是苯基或萘基，并且可选地被一个或多个基团‑R^S3C取代；每个‑R^A5是C_5‑10杂芳基，并且可选地在碳上被一个或多个基团‑R^S3C取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑R^SN取代；每个‑L^A‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；并且其中：每个‑R^S1独立地是：‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑OR^TT，‑OCF₃，‑NH₂、‑NHR^TT、‑NR^TT₂、‑R^TM，‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OR^TT、‑OC(＝O)R^TT，‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^TT、‑C(＝O)NR^TT₂、‑C(＝O)R^TM，‑NHC(＝O)R^TT、‑NR^TNC(＝O)R^TT，‑NHC(＝O)NH₂、‑NHC(＝O)NHR^TT、‑NHC(＝O)NR^TT₂、‑NHC(＝O)R^TM，‑NR^TNC(＝O)NH₂、‑NR^TNC(＝O)NHR^TT、‑NR^TNC(＝O)NR^TT₂、‑NR^TNC(＝O)R^TM，‑NHC(＝O)OR^TT、‑NR^TNC(＝O)OR^TT，‑OC(＝O)NH₂、‑OC(＝O)NHR^TT、‑OC(＝O)NR^TT₂、‑OC(＝O)R^TM，‑C(＝O)R^TT，‑S(＝O)₂NH₂、‑S(＝O)₂NHR^TT、‑S(＝O)₂NR^TT₂、‑S(＝O)₂R^TM，‑NHS(＝O)₂R^TT、‑NR^TNS(＝O)₂R^TT，‑S(＝O)₂R^TT，‑CN、‑NO₂、‑SR^TT、或＝O；每个‑R^S2C独立地是：‑R^TT，‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑OR^TT，‑L^T‑OH、‑L^T‑OR^TT，‑CF₃、‑OCF₃，‑NH₂、‑NHR^TT、‑NR^TT₂、‑R^TM，‑L^T‑NH₂、‑L^T‑NHR^TT、‑L^T‑NR^TT₂、‑L^T‑R^TM，‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OR^TT、‑OC(＝O)R^TT，‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^TT、‑C(＝O)NR^TT₂、‑C(＝O)R^TM，‑NHC(＝O)R^TT、‑NR^TNC(＝O)R^TT，‑NHC(＝O)NH₂、‑NHC(＝O)NHR^TT、‑NHC(＝O)NR^TT₂、‑NHC(＝O)R^TM，‑NR^TNC(＝O)NH₂、‑NR^TNC(＝O)NHR^TT、‑NR^TNC(＝O)NR^TT₂、‑NR^TNC(＝O)R^TM，‑NHC(＝O)OR^TT、‑NR^TNC(＝O)OR^TT，‑OC(＝O)NH₂、‑OC(＝O)NHR^TT、‑OC(＝O)NR^TT₂、‑OC(＝O)R^TM，‑C(＝O)R^TT，‑S(＝O)₂NH₂、‑S(＝O)₂NHR^TT、‑S(＝O)₂NR^TT₂、‑S(＝O)₂R^TM，‑NHS(＝O)₂R^TT、‑NR^TNS(＝O)₂R^TT，‑S(＝O)₂R^TT，‑CN、‑NO₂、‑SR^TT、或＝O；每个‑R^S3C独立地是：‑R^TT，‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑OR^TT，‑L^T‑OH、‑L^T‑OR^TT，‑CF₃、‑OCF₃，‑NH₂、‑NHR^TT、‑NR^TT₂、‑R^TM，‑L^T‑NH₂、‑L^T‑NHR^TT、‑L^T‑NR^TT₂、‑L^T‑R^TM，‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OR^TT、‑OC(＝O)R^TT，‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^TT、‑C(＝O)NR^TT₂、‑C(＝O)R^TM，‑NHC(＝O)R^TT、‑NR^TNC(＝O)R^TT，‑NHC(＝O)NH₂、‑NHC(＝O)NHR^TT、‑NHC(＝O)NR^TT₂、‑NHC(＝O)R^TM，‑NR^TNC(＝O)NH₂、‑NR^TNC(＝O)NHR^TT、‑NR^TNC(＝O)NR^TT₂、‑NR^TNC(＝O)R^TM，‑NHC(＝O)OR^TT、‑NR^TNC(＝O)OR^TT，‑OC(＝O)NH₂、‑OC(＝O)NHR^TT、‑OC(＝O)NR^TT₂、‑OC(＝O)R^TM，‑C(＝O)R^TT，‑S(＝O)₂NH₂、‑S(＝O)₂NHR^TT、‑S(＝O)₂NR^TT₂、‑S(＝O)₂R^TM，‑NHS(＝O)₂R^TT、‑NR^TNS(＝O)₂R^TT，‑S(＝O)₂R^TT，‑CN、‑NO₂、或‑SR^TT；并且此外，两个相邻基团‑R^S3C，如果存在的话，可以一起形成：‑O‑CH₂‑O‑或‑O‑CH₂CH₂‑O‑；每个‑R^SN独立地是：‑R^TT，‑L^T‑OH、‑L^T‑OR^TT，‑L^T‑NH₂、‑L^T‑NHR^TT、‑L^T‑NR^TT₂、‑L^T‑R^TM，‑C(＝O)R^TT，‑C(＝O)OR^TT，‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^TT、‑C(＝O)NR^TT₂、‑C(＝O)R^TM、或‑S(＝O)₂R^TT；其中：每个‑L^T‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；每个‑R^TT独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基、饱和C_3‑6环烷基、饱和C_3‑6环烷基‑甲基、苯基、或苄基；其中所述直链或支链的饱和C_1‑4烷基可选地被‑OH或‑OR^TTT取代，其中‑R^TTT是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^TN是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^TM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且：可选地在碳上被选自以下的一个或多个基团取代：‑R^TMM、‑C(＝O)R^TMM、‑S(＝O)₂R^TMM、‑F、‑NH₂、‑NHR^TMM、‑NR^TMM₂、‑OH、以及‑OR^TMM；并且可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：‑R^TMM、‑C(＝O)R^TMM、‑C(＝O)OR^TMM、以及‑S(＝O)₂R^TMM；其中每个‑R^TMM独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基、饱和C_3‑6环烷基、饱和C_3‑6环烷基‑甲基、苯基、或苄基；并且其中：‑R^B独立地是‑R^B1、‑R^B2、或‑L^B‑R^B2；‑R^B1是直链或支链的饱和C_1‑6烷基，并且可选地被‑OH或‑OR^BB取代，其中‑R^BB是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；‑R^B2是饱和的C_3‑6环烷基；并且‑L^B‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；并且其中：‑NR^CR^D独立地是‑NR^C1R^D1、‑NR^C2R^D2、‑NR^C3R^D3、‑NR^C4R^D4、或‑NR^C5R^D5；其中：‑NR^C1R^D1是具有4至8个环原子的单环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)₂的形式；并且其中所述单环非芳香族杂环基团：可选地在碳上被一个或多个基团‑R^NC取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑R^NN取代；‑NR^C2R^D2是具有7至12个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)₂的形式，或者所述环原子中的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)₂的形式；并且其中所述稠合双环非芳香族杂环基团：可选地在碳上被一个或多个基团‑R^NC取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑R^NN取代；‑NR^C3R^D3是具有7至11个环原子的桥连非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)₂的形式，或者所述环原子中的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)₂的形式；并且其中所述桥连非芳香族杂环基团：可选地在碳上被一个或多个基团‑R^NC取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑R^NN取代；‑NR^C4R^D4是具有6至12个环原子的螺环非芳香族杂环基团，其中所述环原子中的恰好1个是环杂原子并且是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且两者都是N，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和O，或者所述环原子中的恰好2个是环杂原子并且是N和S，或者所述环原子中的恰好3个是环杂原子，其中一个是N并且其他两个中的每个独立地是N、O、或S，其中所述S可选地是S(＝O)或S(＝O)₂的形式；并且其中所述螺环非芳香族杂环基团：可选地在碳上被一个或多个基团‑R^NC取代，并且可选地在如果存在的仲氮上被基团‑R^NN取代；其中：每个‑R^NC独立地是：‑R^QQ，‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑OR^QQ，‑L^Q‑OH、‑L^Q‑OR^QQ，‑CF₃、‑OCF₃，‑NH₂、‑NHR^QQ、‑NR^QQ₂、‑R^QM，‑L^Q‑NH₂、‑L^Q‑NHR^QQ、‑L^Q‑NR^QQ₂、‑L^Q‑R^QM，‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OR^QQ、‑OC(＝O)R^QQ，‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^QQ、‑C(＝O)NR^QQ₂、‑C(＝O)R^QM，‑NHC(＝O)R^QQ、‑NR^QNC(＝O)R^QQ，‑NHC(＝O)NH₂、‑NHC(＝O)NHR^QQ、‑NHC(＝O)NR^QQ₂、‑NHC(＝O)R^QM，‑NR^QNC(＝O)NH₂、‑NR^QNC(＝O)NHR^QQ，‑NR^QNC(＝O)NR^QQ₂、‑NR^QNC(＝O)R^QM，‑NHC(＝O)OR^QQ、‑NR^QNC(＝O)OR^QQ，‑OC(＝O)NH₂、‑OC(＝O)NHR^QQ、‑OC(＝O)NR^QQ₂、‑OC(＝O)R^QM，‑C(＝O)R^QQ，‑S(＝O)₂NH₂、‑S(＝O)₂NHR^QQ、‑S(＝O)₂NR^QQ₂、‑S(＝O)₂R^QM，‑NHS(＝O)₂R^QQ、‑NR^QNS(＝O)₂R^QQ，‑S(＝O)₂R^QQ，‑CN、‑NO₂、‑SR^QQ、或＝O；每个‑R^NN独立地是：‑R^QQ，‑L^Q‑OH、‑L^Q‑OR^QQ，‑L^Q‑NH₂、‑L^Q‑NHR^QQ、‑L^Q‑NR^QQ₂、‑L^Q‑R^QM，‑C(＝O)R^QQ，‑C(＝O)OR^QQ，‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^QQ、‑C(＝O)NR^QQ₂、‑C(＝O)R^QM、或‑S(＝O)₂R^QQ；其中：每个‑L^Q‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；每个‑R^QQ独立地是‑R^QQ1、‑R^QQ2、或‑R^QQ3；每个‑R^QQ1独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基、饱和C_3‑6环烷基、或饱和C_3‑6环烷基‑甲基；并且可选地被‑OH或‑OR^QQQ取代；每个‑R^QQ2独立地是苯基或苄基；并且可选地被‑R^QQQ取代；每个‑R^QQ3独立地是C_5‑6杂芳基；并且可选地被‑R^QQQ取代；每个‑R^QQQ是直链或支链的饱和C_1‑4烷基或饱和C_3‑6环烷基；每个‑R^QN是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^QM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且：可选地在碳上被选自以下的一个或多个基团取代：‑R^QMM、‑C(＝O)R^QMM、‑S(＝O)₂R^QMM、‑F、‑NH₂、‑NHR^QMM、‑NR^QMM₂、‑OH、以及‑OR^QMM；并且可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：‑R^QMM、‑C(＝O)R^QMM、‑C(＝O)OR^QMM、以及‑S(＝O)₂R^QMM；其中每个‑R^QMM独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基、饱和C_3‑6环烷基、饱和C_3‑6环烷基‑甲基、苯基、或苄基；并且其中：‑NR^C5R^D5独立地是：1H‑吡咯‑1‑基；2H‑异吲哚‑2‑基；1H‑吲哚‑1‑基；1H‑吡唑‑1‑基；1H‑苯并咪唑‑1‑基；1H‑咪唑‑1‑基；2H‑吲唑‑2‑基；1H‑吲唑‑1‑基；4H‑[1,2,4]三唑‑4‑基；1H‑[1,2,3]三唑‑1‑基；2H‑[1,2,3]三唑‑2‑基；1H‑[1,2,4]三唑‑1‑基；1H‑苯并三唑‑1‑基；或1H‑四唑‑1‑基；并且可选地被一个或多个基团‑R^H取代；其中每个‑R^H独立地是：‑R^HH，‑F、‑Cl、‑Br、‑I，‑OH、‑OR^HH，‑L^H‑OH、‑L^H‑OR^HH，‑CF₃、‑OCF₃，‑NH₂、‑NHR^HH、‑NR^HH₂、‑R^HM，‑L^H‑NH₂、‑L^H‑NHR^HH、‑L^H‑NR^HH₂、‑L^H‑R^HM，‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OR^HH、‑OC(＝O)R^HH，‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)NHR^HH、‑C(＝O)NR^HH₂、‑C(＝O)R^HM，‑NHC(＝O)R^HH、‑NR^HNC(＝O)R^HH，‑NHC(＝O)NH₂、‑NHC(＝O)NHR^HH、‑NHC(＝O)NR^HH₂、‑NHC(＝O)R^HM，‑NR^HNC(＝O)NH₂、‑NR^HNC(＝O)NHR^HH、‑NR^HNC(＝O)NR^HH₂、‑NR^HNC(＝O)R^HM，‑NHC(＝O)OR^HH、‑NR^HNC(＝O)OR^HH，‑OC(＝O)NH₂、‑OC(＝O)NHR^HH、‑OC(＝O)NR^HH₂、‑OC(＝O)R^HM，‑C(＝O)R^HH，‑S(＝O)₂NH₂、‑S(＝O)₂NHR^HH、‑S(＝O)₂NR^HH₂、‑S(＝O)₂R^HM，‑NHS(＝O)₂R^HH、‑NR^HNS(＝O)₂R^HH，‑S(＝O)₂R^HH，‑CN、‑NO₂、或‑SR^HH；其中：每个‑L^H‑是直链或支链的饱和C_1‑4亚烷基；每个‑R^HH独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基、饱和C_3‑6环烷基、饱和C_3‑6环烷基‑甲基、苯基、或苄基；其中所述直链或支链的饱和C_1‑4烷基可选地被‑OH或‑OR^HHH取代，其中‑R^HHH是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^HN是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^HM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，并且：可选地在碳上被选自以下中的一种或多种基团取代：‑R^HMM、‑C(＝O)R^HMM、‑S(＝O)₂R^HMM、‑F、‑NH₂、‑NHR^HMM、‑NR^HMM₂、‑OH、以及‑OR^HMM；并且可选地在如果存在的仲氮上被选自以下的基团取代：‑R^HMM、‑C(＝O)R^HMM、‑C(＝O)OR^HMM、以及‑S(＝O)₂R^HMM；其中每个‑R^HMM独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基、饱和C_3‑6环烷基、饱和C_3‑6环烷基‑甲基、苯基、或苄基；并且其中：‑R⁵独立地是‑R^5A、‑R^5B、‑R^5C、或‑R^5D；‑R^5A是‑CN；‑R^5B独立地是‑CH₂NH₂、‑CH₂NHR^5B1、或‑CH₂NR^5B1R^5B2；‑R^5C独立地是‑CH₂NHC(＝O)R^5C1或‑CH₂NR^5C2C(＝O)R^5C1；并且‑R^5D独立地是‑CH₂NHS(＝O)₂R^5D1或‑CH₂NR^5D2S(＝O)₂R^5D1；其中：每个‑R^5B1独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^5B2独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^5C1独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^5C2独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；每个‑R^5D1独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；并且每个‑R^5D2独立地是直链或支链的饱和C_1‑4烷基；并且其中：‑R⁴是‑H；‑R⁶独立地是‑H或‑F；并且‑R⁷独立地是‑H或‑F；并且‑R⁸独立地是‑H或‑F。