| 摘要 |
1. Способ получения рацемического [2S*[R*[R*[R*]]]] и [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)α, (`-[иминобис(метилен)]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанола] и его фармацевтически приемлемых солей, включающий ! (a) предоставление соединения формулы (VIII) ! ! в виде диастереомерно чистого соединения, содержащего по меньшей мере 95% диастереомера RS/SR конфигурации или RR/SS конфигурации, где PG представляет собой водород или аминозащитную группу, причем аминозащитная группа представляет собой по меньшей мере одну аллильную группу или арил-С1алкильную группу; ! (b) предоставление рацемического соединения формулы (V) ! ! где LG выбран из группы, состоящей из хлора, брома, йода, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси; ! (c) N-алкилирование соединения формулы (VIII) соединением формулы (V), где указанное N-алкилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, с получением соединения формулы (IX) ! ! соединения формулы (IX'), которое представляет собой циклическую полукетальную форму соединения формулы (IX) !! или их смеси, где соединение формулы (IX) и соединение формулы (IX') представляют собой смеси диастереомеров; ! (d) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') по меньшей мере одним из способов (d1) или (d2), где ! (d1) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') фракционной кристаллизацией после образования соли или после модификации с получением по существу чистых диастереомеров формулы (IX) или формулы (IX'), содержащих по меньшей мере 50% RSS/SRR или RRS/SSR конфигурации; ! (d2) разделение диастереомеров соединения формулы (IX) или соединения формулы (IX') c |
