喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物，其中R¹、R³、R²⁰、X¹、X²、Z、W、(a)和(q)具有本说明书中定义的含义；其制备方法，含有它们的药用组合物，及其在制备用作抗增殖剂在预防或治疗对erbB受体酪氨酸激酶特别是EGFR酪氨酸激酶的抑制敏感的肿瘤的药物上的用途。

主权项

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐：其中：R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或下式的基团： Q1-X3-其中X3是O或S，Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻的C原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氢或(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基在CH2＝或HC≡端任选带有取代基，所述取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团： -Q2-X4-其中X4是连接键或选自CO和N(R5)CO，其中R5是氢或(1-6C)烷基、Q2是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团： -X5-Q3 其中X5是连接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氢或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基团基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可相同或不同，它们选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团： -X6-R7 其中X6是连接键或选自O、N(R8)和C(O)，其中R8是氢或(1-6C)烷基，R7是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基团基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一个R9可相同或不同，选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、卤素(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基和(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基，或两个R9基团与连接它们的碳一起形成(3-7C)环烷基环，n是1或2，条件是当R9基团为羟基或(1-4C)烷氧基时，n是2，连接羟基或(1-4C)烷氧基的碳原子不再与其它的氧或氮原子相连接；Qa是非芳香性的饱和或部分不饱和的杂环基，该杂环基含有一个氮杂原子和任选1、2或3个选自O、S和N的其它的杂原子，所述基团通过Qa中的氮杂原子与式I中的X1相连；q是0、1、2、3或4；每一个W，可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团： -X7-R10 其中X7是连接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11是氢或(1-6C)烷基，R10选自(1-6C)烷基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基的基团取代，或两个W基团形成(1-4C)亚烷基桥，该(1-4C)亚烷基桥任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可相同或不同，它们选自卤素、羟基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基；X2选自CH2C(O)、CH2SO2、C(O)和SO2；其中Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基、芳基和芳基-(1-4C)烷基，Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12选自氢和(1-6C)烷基，其中在Z取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在CH2＝或HC≡端带有取代基，该取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何烷基、亚烷基或(3-7C)环烷基任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、(3-7C)环烷基和杂环基，其中在Z取代基内的任何芳基或杂环基上任选带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何杂环基上任选带有一个或两个氧代或硫代取代基，条件是任何所述氧代取代基不在与杂环基中的环氧原子相邻的碳原子上；R20是氢、(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基；a是1、2、3、4或5；每一个R3，可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基。