抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用

摘要

本发明公开了抑制丙肝病毒(HCV)的化合物、药物组合物及其应用。本发明提供了如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐。本发明还提供了由所述的如式Ia或Ib所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物和药学上可接受的盐中的一种或多种组成的混合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。本发明的化合物能够有效抑制丙型肝炎病毒NS5A，可以用于制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV‑NS5A)感染的疾病的药物，具有良好的市场开发前景。

主权项

一种如式Ia或Ib所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐，其中，n＝1，2或3；m＝1，2或3；含有(CH₂)_m的氮杂环中的为单键或双键，含有(CH₂)_n的氮杂环中的为双键；或者，含有(CH₂)_m的氮杂环中的为双键，含有(CH₂)_n的氮杂环中的为单键；为单键时，D和D¹各自独立地为氧、硫、其中，Ra为氢、C₁‑C₂₀烷基、C₃‑C₂₀环烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环芳基、C₁‑C₂₀烷氧基羰基、C₆‑C₂₀芳氧基羰基、C₂‑C₂₀杂环氧基羰基、C₁‑C₂₀烷基氨基羰基、C₁‑C₂₀环烷氧基羰基、C₁‑C₂₀烷基磺酰基、C₃‑C₂₀环烷基磺酰基、C₁‑C₂₀烷基氨基磺酰基、C₂‑C₂₀杂环氨基磺酰基、或C₆‑C₂₀芳氨基磺酰基；Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、C₁‑C₂₀烷基、C₃‑C₂₀环烷基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基、C₁‑C₂₀烷氧基、C₁‑C₂₀烷硫基、C₁‑C₂₀烷氧基羰基、C₆‑C₂₀芳氧基、C₆‑C₂₀杂环芳氧基、C₆‑C₂₀稠环芳氧基、C₆‑C₂₀稠环氧基、C₆‑C₂₀芳氧基羰基、C₂‑C₂₀杂环氧基羰基、C₂‑C₂₀杂环芳基、C₁‑C₂₀烷基氨基、C₂‑C₂₀杂环氨基、C₆‑C₂₀芳基氨基、C₁‑C₂₀烷基氨基羰基、C₁‑C₂₀烷基羰基氨基、C₁‑C₂₀烷基磺酰胺基、C₂‑C₂₀杂环磺酰胺基、C₆‑C₂₀芳基磺酰胺基、C₁‑C₂₀烷基氨基磺酰胺基；或Rb和Rc之间连接成为C₂‑C₂₀环烷基、C₂‑C₂₀环烯基或C₂‑C₂₀环醚基；为双键时，D和D¹各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D¹中的Rb的定义相同；Ar、Ar¹和Ar²各自独立地为C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环芳基、C₈‑C₂₀稠环芳基；或者，Ar和Ar¹之间或者Ar¹和Ar²之间如二者之间虚线所示连接成为C₁₀‑C₂₀稠环烷基芳基、或者C₈‑C₂₀稠环芳基；如果Ar¹或Ar²不存在，Ar¹或Ar²两边相连的基团可以直接相连；E和G各自独立地为氮、CH或C(Rb)；其中，Rb的定义与为单键时，所述的D和D¹中的Rb的定义相同；K为C₂‑C₂₀杂环芳基、C₈‑C₂₀稠环芳基、或C₄‑C₂₀稠环杂环芳基；其中包括含有2‑4个稠环的杂环芳基或非芳基稠环基团；L和L¹不存在；当L和L¹不存在时，则L和L¹分别相连的Q和Q¹各自亦不存在；W和W¹各自独立地为羰基、硫代羰基、C₁‑C₂₀烷基、C₆‑C₂₀芳基或C₂‑C₂₀杂环芳基；W²和W³各自独立地为羰基、硫代羰基、磺酰基、C₁‑C₂₀烷基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环芳基；Y和Y¹各自独立地为氢、C₁‑C₂₀烷基、C₃‑C₂₀环烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₁‑C₂₀烷基羰基、C₆‑C₂₀芳基羰基、C₁‑C₂₀烷氧基羰基、C₃‑C₂₀环烷基氧基羰基、C₁‑C₂₀烷基氨基羰基、C₆‑C₂₀芳氧基羰基、C₃‑C₂₀杂环芳氧基羰基、C₆‑C₂₀芳基氨基羰基、C₁‑C₂₀烷基磺酰基、C₃‑C₂₀环烷基磺酰基、C₆‑C₂₀芳基磺酰基、C₁‑C₂₀烷氧基磺酰基、C₃‑C₂₀环烷氧基磺酰基、或C₆‑C₂₀芳氧基磺酰基；Z和Z¹各自独立地为氢、羟基、氨基、C₁‑C₂₀烷基、C₃‑C₂₀环烷基、C₁‑C₂₀烷氧基、C₃‑C₂₀环烷氧基、C₁‑C₂₀烷基氨基、C₃‑C₂₀环烷基氨基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环氨基、C₆‑C₂₀芳基、C₆‑C₂₀芳氧基、C₆‑C₂₀芳氨基、C₃‑C₂₀杂环芳氧基、C₃‑C₂₀杂环芳氨基、C₁‑C₂₀烷基磺酰胺基、C₃‑C₂₀环烷基磺酰胺基、C₆‑C₂₀芳基磺酰胺基、C₁‑C₂₀烷氧基磺酰胺基、C₃‑C₂₀环烷氧基磺酰胺基、C₆‑C₂₀芳氧基磺酰胺基、C₁‑C₂₀烷氨基磺酰胺基、C₃‑C₂₀环烷氨基磺酰胺基、C₆‑C₂₀芳氨基磺酰胺基；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为氢、C₁‑C₂₀烷基、C₃‑C₂₀环烷基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环芳基、C₁‑C₂₀烷氧基羰基、C₆‑C₂₀芳氧基羰基、C₂‑C₂₀杂环氧基羰基、C₁‑C₂₀烷基氨基羰基、C₁‑C₂₀烷基氨基磺酰基、C₂‑C₂₀杂环氨基磺酰基、或者C₆‑C₂₀芳氨基磺酰基；R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C₁‑C₂₀烷基、C₃‑C₂₀环烷基、C₂‑C₂₀杂环基、C₁‑C₂₀烷氧基、C₁‑C₂₀烷基氨基、C₂‑C₂₀杂环氨基、C₆‑C₂₀芳基、C₆‑C₂₀芳基氨基、C₁‑C₂₀烷氧基羰基氨基、C₁‑C₂₀烷基氨基羰基氨基、C₁‑C₂₀烷基磺酰胺基、C₂‑C₂₀杂环磺酰胺基、C₆‑C₂₀芳基磺酰胺基、C₁‑C₂₀烷基氨基磺酰胺基、或者，R⁵与R⁶之间相互连接成环状结构，R⁷与R⁸之间相互连接成环状结构；R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、氨基、C₁‑C₂₀烷基、C₃‑C₂₀环烷基、C₁‑C₂₀烷氧基、C₁‑C₂₀烷基氨基、C₂‑C₂₀杂环氨基、C₆‑C₂₀芳基、C₆‑C₂₀芳基氨基、或C₁‑C₂₀烷氧基羰基氨基；其中，R⁹与R¹⁰之间可以相互连接成环状或螺环结构，R¹¹与R¹²之间可以相互连接成环状或螺环结构。