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一种群多普利中间体的制备方法,所述群多普利中间体是指(2S,3aR,7aS)‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯,制备方法为:第一步,由环己烯和氯胺‑T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶;第二步,环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式‑N‑对甲基苯磺酰基‑2‑(2‑丙烯基)‑环己胺;第三步,反式的N‑对甲基苯磺酰基‑2‑(2‑丙烯基)‑环己胺在氧化剂的作用下得到反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸;在溶剂中用氧化剂氧化得到反式混旋N‑对甲基苯磺酰基‑的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸,所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、丙酮‑水、四氯化碳中的任一种,其用量为100mL~5000mL/摩尔,反应温度为‑30℃~50℃;所用氧化剂为臭氧、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾、三氧化铬/浓硫酸、浓硝酸、次氯酸钠、亚氯酸钠、三氯异氰尿酸、三氟过氧乙酸、高碘酸钠中的任一种;本步骤氧化反应使用或者不使用催化剂,使用催化剂时,所述催化剂为2,2,6,6‑四甲基哌啶‑氮‑氧化物、溴化钠、溴化钾、氯化钠、氯化钾、氟化钠、氟化钾、氟化锂、四丁基溴化铵、水合三氯化钌、水合三氯化铁中的任一种;第四步,反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸进行甲酯化保护羧基得到混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯;甲酯化条件为甲醇/酸性催化剂,2,2‑二甲氧基丙烷/酸性催化剂,碘甲烷/碱、硫酸二甲酯/碱、重氮甲烷/酸,其中甲醇、2,2‑二甲氧基丙烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷与原料的摩尔投料比为1:1~100:1,反应温度为0℃~100℃;所述酸性催化剂为硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、二氯亚砜、氟硼酸中的任一种;所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙;所述酸包括盐酸、硫酸、苯磺酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、高氯酸中的任一种;第五步,反式混旋的N‑对甲基苯磺酰基‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯经脱去氮上对甲苯磺酰基得到反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯;所用的反应条件为镁/甲醇,钠萘/四氢呋喃,锂萘/四氢呋喃,反应温度为‑80℃~100℃;第六步,反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯经过水解得到反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸;所用的水解试剂为水合肼、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、盐酸中的任何一种,所述水解试剂与反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸甲酯的摩尔比例为1:1~20:1;所述甲酯水解溶剂为甲醇‑水、异丙醇‑水、正丁醇‑水中的任何一种,反应温度为0℃~100℃;第七步,反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸和苄醇反应得到混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯;第八步,反式混旋的八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯经重结晶分离、拆分得到群多普利关键中间体(2S,3aR,7aS)‑八氢‑1H‑吲哚‑2‑甲酸苄酯。 |