| 主权项 |
1.一种抑制活性TNF-产生之医药组合物,包括式(I)之双醣或其医药上可接受之盐其中X@ss1为氢或硫酸根、X@ss2为氢或硫酸根和X@ss3为硫酸根或乙醯基,其限制条件为若X@ss3为硫酸根时,则至少X@ss1或X@ss2中之一为硫酸根及若X@ss3为乙醯基时,则X@ss1和X@ss2两者皆为硫酸根,及医药上可接受之载体。2.根据申请专利范围第1项之医药组合物,其中该双醣系2-0-硫酸根-4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸-(-1,4)-2-去氧-2-N-硫酸根葡萄胺糖。3.根据申请专利范围第1项之医药组合物,其中该双醣系4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸-(-1,4)-2-去氧-2-N-硫酸根-6-0-硫酸根葡萄胺糖。4.根据申请专利范围第1项之医药组合物,其中该双醣系2-0-硫酸根-4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸-(-1,4)-2-去氧-2-N-硫酸根-6-0-硫酸根葡萄胺糖。5.根据申请专利范围第1项之医药组合物,其中该双醣系2-0-硫酸根-4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸-(-1,4)-2-去氧-2-N-乙醯基-6-0-硫酸根葡萄胺糖。6.一种增加活性TNF-产生之医药组合物,包括4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸-(-1,4)-2-去氧-2-N-乙醯基葡萄胺糖或其医药上可接受之盐和医药上可接受之载体。7.根据申请专利范围第1或6项之医药组合物,其系适合非经肠施药。8.根据申请专利范围第1或6项之医药组合物,其系适合口服施药。9.根据申请专利范围第1或6项之医药组合物,其系适合局部施药。10.一种抑制活性THF-产生之医药组合物,包括一种化合物,其系N-硫酸化或N-乙醯化-4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸葡萄胺糖或其医药上可接受之盐,该化合物当N-硫酸化时具至少一个其他的硫酸根及该化合物当N-乙醯化时具至少两个硫酸根,和医药上可接受之载体。11.一种增加活性THF-产生之医药组合物,包括非硫酸化N-乙醯化4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸葡萄胺糖或其医药上可接受之盐和医药上可接受之载体。12.一种治疗医学状况之医药组合物,其医学状况选自一群包括胰岛素依赖性糖尿病、牙周疾病、肠炎疾病、皮肤疾病、葡萄膜炎、风湿疾病、慢性炎症、多发性硬化、红斑性狼疮、动脉硬化症、关节炎、脉管炎和过敏症,其包括N-硫酸化或N-乙醯化4-去氧-4-烯-艾杜糖醛酸葡萄胺糖或其医药上可接受之盐之化合物,该化合物当N-硫酸化时具至少一个其他的硫酸根及该化合物当N-乙醯化时具至少两个硫酸根。13.根据申请专利范围第12项之医药组合物,其中系以单位剂量形式。14.一种在个体内调节TNF-活性之医药组合物,包括医药上可接受之载体及抑制或增加在该个体内TNF-活性有效量的物质,该物质包括羧化和/或硫酸化寡醣或其医药上可接受之盐,且由活体内生物分析法测定得该物质表现非零"R"値,该R値系得自最大抑制或增加百分比与产生最大抑制或增加百分比之物质浓度之比率。15.根据申请专利范围第14项之医药组合物,其中该物质有效地抑制在该个体内TNF-活性,该物质表现非零抑制"R"値。16.根据申请专利范围第14项之医药组合物,其中该物质有效地增加在该个体内TNF-活性,该物质表现非零增加"R"値。17.根据申请专利范围第14.15或16项之医药组合物,其中该寡醣系双醣。18.根据申请专利范围第14.15或16项之医药组合物,其中该寡醣系羧化之双醣。19.根据申请专利范围第14.15项之医药组合物,其中该寡醣系羧化和硫酸化之双醣。20.根据申请专利范围第16项之医药组合物,其中该寡醣系羧化但未硫酸化之双醣。21.一种式II之化合物或其医药上可接受之盐。22.一种用以抑制活性TNF-产生之医药组合物,包含式II之双醣或其医药上可接受之盐。23.根据申请专利范围第21项之化合物,其系用以制备预防或治疗由或与TNF-之不适当产生所造成有关医学状况之医药组合物。图示简单说明:图1说明自与仅接受磷酸盐缓冲盐水(PBS)之控制组相对之每周以不同的Fragmin施药剂量来治疗之大鼠组所得的补助关节炎(AA)分数。图2说明自在不同剂量疗法包括单一治疗、每日治疗、五日间隔和每周下接受恒定20微克Fragmin剂量之大鼠组所得的AA分数。图3比较Fragmin对肝素和控制组(PBS)之每周施药之有效性。图4说明Fragmin、肝素或PBS每日施药之结果。图5说明自以不同低分子量肝素包括Fraxiparin、Fraxiparine和Lovenox来每周或每日治疗之小鼠组所得的AA分数。图6图示经异系基因心移构且亦接受Fragmin或PBS每周施药之大鼠之百分残留率。图7呈现柱形图来说明两组NOD小鼠之血葡萄糖含量,一组接受Fragmin和另一组仅接受PBS。图8说明伴随着志愿人体之DTH实验之结果。图9说明由活性Fragmin所展现的"钟形"剂量对反应之图形。图10说明由去活性Fragmin所显示的抑制活性之损失。图11显示自去活性Fragmin之胶体过滤法所得之不同区分包括区分F2.F8.F10和F15在206毫微米下之吸光値。Fragmin系以Sepharose 4B管柱之胶体过滤法来分部分离。0.5毫升之区分系以流速5毫升/小时之PBS来溶析,且以206毫微米之吸光値来监测。(无280毫微米之吸光値被检测出)。图12.12A和12B分别说明活性Fragmin、区分F15和F10在不同的剂量下对小鼠对DTH反应感受性之影响。图14说明对自Fragmin和肝素降解ECM之Sepharose 4B管柱分开所得多数区分的区分数在206毫微米下之吸光値。Fragmin和肝素降解的ECM系以Sepharose 4B管柱之胶体过滤法来分部分离。0.2毫升之区分系以流速5毫升/小时之PBS来溶析,且以206毫微米之吸光値来监测。(无280毫微米之吸光値被检测出)。图13和15比较自Fragmin和肝素降解ECM之Sepharose 4B管柱分开所得区分之溶析剖析图。图16显示寡醣产物(自图13之区分5)在其抑制活性TNF-分泌之能力上展现相似的钟形剂量/反应曲线。图17显示位在约5.65至约5.8次区分之最大抗TNF-作用之面积。图18A和18B分别说明自Fragmin和肝素降解ECM之HPLC分开所得之层析图。图19说明自肝素降解ECM经Sepharose 4B管柱分开之两个区分F5和F8在206毫微米下之吸光値。图20A和20B分别说明自区分F经HPLC分开所得的尖峰在206和232毫微米下之吸光値。图21A和21B说明自区分F5所得附加的HPLC区分之UV吸生値。图22说明自肝素降解ECM经Sepharose 4B管柱分开所得区分F7和F8之UV吸光値。图23说明自组合的区分F7和F8之SAX-HPLC层析法所得整完全纯的尖峰。图24说明自图23中标示"1"之尖峰经脱盐制备所得另一个标示"A23/4"之尖峰。图25A、25B和25C分别说明自Sigma所得标示H-0895.H-1020和H-9267之双醣标准物经SAX-HPLC管柱分开所得之层析图。图26说明自肝素之肝素(MM5)处理所得混合物经Sepharose 4B管柱分开所生成之区分F7和F8。图27说明自PC3肝素本身和肝素+PC3之Sepharose 4B层析法所得的不同区分在206毫微米下之吸光値。图28A和28B说明自图26之区分F7经HPLC分开所得附加的区分。图29说明自Fragmin经HPLC分开所得之区分F90。图30说明自老化A23/4样品经SAX-HPLC分开所得之层析图。图31说明自HPLC层析法所得之20微克如图23所示的ECM-衍生的双醣样品之质子NMR谱图。图32说明图31样品之二因次COSY谱图。图33说明图31之NMR谱图之放大部分,显示变旋异构质子的信号。图34和35说明自两个分开的样品所得之FTIR光谱图,一个指出硫酸化的化合物之存在(图34)及另一个指出部分去硫酸类似物之存在(图35)。图36A说明自图23所得样品之甲基化卫生物在含DTT:硫甘油(1:1)之溶剂基质内之质谱图。图36B说明溶剂基质本身之质谱图。图37A和37B说明相同样品在含甲基硝基 醇之不同溶剂基质内之质谱图,图37A为样品加溶剂基质之质谱图和图37B为溶剂基质本身之质谱图。图38说明比较双醣9392和1020对改善遭受实验诱导补助关节炎之母路易士(Lewis)大鼠之AA分数上有效性之实验结果。图38A说明双醣0895对相对于控制组(PBS)之遭受实验诱导AA大鼠之AA分数之影响。图38B说明葡萄胺糖治疗在不同葡萄胺糖剂量下对路易士大鼠AA分数之改进之影响。图38C同样地显示半乳糖在不同剂量下对路易士大鼠AA分数之影响。图38D和38E说明以双醣9392进一步来进行实验之结果,其中该双醣系在第0天(即AA诱导之开始)或在第12天(即当大鼠已傮受AA时)以每周或每日来施药。图38F和38G说明分开比较组之实验结果,其系在路易士大鼠组上进行,以测定双醣9392每周施药在抑制实验诱导补助关节炎上与已知抗发炎剂dexamethasone磷酸酯之有效性比较下之有效性。图39说明皮下注射双醣1020以对抗脂醣(LPS)诱导的大鼠角膜炎之有效性。图39A呈现与相对于控制组(PBS)之葡萄胺糖在不同剂量下之辐射保护作用有关的实验结果。图39B呈现伴随着相对于控制组(PBS)之双醣9392在不同剂量下施药之相似辐射实验结果。图40和40A说明本发明选定物质对异体移植排斥能力之实验结果。图40所示之结果显示在移植前一天和其后每周以皮下注射3毫微克剂量之双醣9392在5天后延迟50%之皮肤移构排斥程度。无论如何,相同双醣之300毫微克剂量相对于控制组(PBS)并不能产生在50%排斥下之显着差异。图41说明IDDM在以双醣9392.葡萄胺糖或盐水分开治疗的母NOD小鼠组中之事件。图41A呈现以双醣9392.葡萄胺糖或盐水分开治疗的母NOD小鼠之死亡率。应该注记的是在图41和41A中,母NOD小鼠皆3-1/2月大,意指一组之小鼠已忍受20%IDDM之事件。图42呈现6只免疫化大鼠以雾化抗原排战以物质H-9392来治疗(B1.B2和B3)和无治疗(A1.A2和A3)之呼吸痛苦(RD)分数。图43代表实施例6.23之合成流程所制备之4-0-(2-去氧-6-0-磺酸基-2-磺酸基胺基--D-葡萄 喃糖 基)-(-2-0- |
