铃蟾(bombesin)多之拮抗物类

摘要

假类，其含有如式Ｉ的铃蟾拮抗物：Ｘ－Ａ１－Ａ２－Ｔrp－Ａla－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－ψ－Ａ９－Ｑ其中，Ｘ是氢，一个连接Ａ１的α胺基到Ａ２的３－丙醯基部分的γ羧基部份，当Ａ２是Ｇｌｕ ，或一种式Ｒ１ＣＯ－的基团，其中Ｒ１是选自以下的基团，包括ａ）氢，Ｃ１＿１。烷基，苯基，苯基－Ｃ１＿１。－烷基，ｐ－ＨＩ－苯基，ｐ－ＨＩ－苯基－Ｃ１＿１。烷基，荼基，荼基，Ｃ１＿１。烷基，基，基－Ｃ１＿１。烷基，啶基，啶基－Ｃ１＿１。烷基，嗯基，嗯基－Ｃ１＿１。烷基，环已基或环已基－Ｃ１＿１。烷基，例如ＨＩ是Ｆ，Ｃ１，Ｂｒ，ＯＨ，ＣＨ３，或ＯＣＨ３；ｂ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）－，其中Ｒ２是氢，Ｃ１＿１。烷基，苯基或苯基－Ｃ１＿１。烷基，Ｒ３是氢或Ｃ１＿１。烷基；ｃ）Ｒ４－Ｏ，其中Ｒ４是Ｃ１＿１。烷基，苯基或苯基－Ｃ１＿１。烷基；Ａ１是一个Ｄ－，Ｌ－，或ＤＬ－胺基酸残基，其是选自Ｐｈｅ，ｐ－ＨＩ－Ｐｈｅ，ｐＧｌｕ，Ｎａｌ，Ｐａｌ，Ｔｐｉ，无取代的Ｔｒｐ或在Ｔｒｐ的苯环上的一个或多个成员有取代基，那些取代基是选自一组基团，其包括Ｆ，Ｃ１，Ｂｒ，ＮＨ２，或Ｃ１＿３烷基；或把Ｒ１－ＣＯ的醯基部分连接到Ａ２的α胺基部份；Ａ２是Ｇｌｎ，Ｇｌｕ﹝－﹞，Ｇｌｕ（Ｙ），或Ｈｉｓ，其中﹝－﹞是一种单键，当Ｘ是一种单键和Ａ２是Ｇｌｕ时候，连接Ｇｌｕ２的３－丙醯基部分上的γ－羧基部份与Ａ１的α胺基，Ｙ是ＯＲ５，其中Ｒ５是氢，Ｃ１＿３烷基或苯基；或－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６），其中Ｒ６是氢或Ｃ１＿３烷基；和Ｒ７是氢或Ｃ１＿３烷基或－ＮＨＣＯＮＨ２，和Ｌｅｕ－ψ－是Ｌｅｕ的还原形式，其中Ｌｅｕ中的Ｃ＝Ｏ由－ＣＨ２－代替，这个－ＣＨ２－部份与邻靠的Ａ９残基的α胺基部份之间的键结是一个假键（pseudopeptide bond)；Ａ９是Ｔａｃ，ＭＴａｃ，或ＤＭＴａｃ；和Ｑ是 ＮＨ２或－ＯＱ１，其中Ｑ１是氢，Ｃ１＿１。烷基，苯基或苯基－Ｃ１＿１。烷基；和其药学上可以接受的酸或盐。本发明是由美国所支助，由ＮＩＨ的*癌症研究所拨款。美国因此有本专利申请的某些权利。

主权项

1.一种具有下式作为铃蟾bki拮抗物之bki:X-A1-A2-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-A9-Q其中,X是氢,或当A2为Glu[-]时是一个连接A1的胺基到A2的3-丙醯基部分的羧基部份之单键,或一种式R1CO-的基团,其中R1是选自氢或C1-10烷基;A1是一个D-,L-,或DL-胺基酸残基,其是选自Phe,p-HI-Phe,pGlu,Nal,Pal,Tpi,及Trp或当X=R1CO时,把R1-CO的醯基部分连接到A2的胺基部份bki键;A2是Gln,Glu[-],Glu(Y),或His,其中[-]是一种单键,当X是一种单键和A2是Glu[-]时候,该[-]将该A2的 3-丙醯基部分上的-羧基部份连接至A1的胺基,Y是-OR5,其中R5是氢或C1-3烷基,和Leu-psi- 是Leu的还原性形式,其中Leu中的C=O由-CH2- 代替,这个-CH2-部份与邻靠的A9残基的胺基部份之间的键结是一个假bki键(pseudopeptidebond);A9是Tac,MTac,或DMTac;和Q是NH2;和其药学上可以接受的酸或盐。2.如申请专利范围第1项的bki,其中X是氢,或R1CO ,其中R1是氢,C1-10烷基;A1是D-Cpa,D-Nal,L-或D-Pal,L-或D-Tpi,或D-Trp;A2是Gln或His;和Q是NH2。3.如申请专利范围第2项的bki,其中A9是Tac。4.如申请专利范围第2项的bki,其中A9是DMTac。5.如申请专利范围第3项的bki,其中X是H或Ac,A1是D-Phe,L-或D-Tpi,和A2是Gln。6.如申请专利范围第4项的bki,其中X是H或Ac,A1是D-Phe,L-或D-Tpi,和A2是Gln。7.如申请专利范围第3项的bki,如下式所示D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tac-NH28.如申请专利范围第3项的bki,如下式所示D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tac-NH29.如申请专利范围第4项的bki,如下式所示D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-DMTac-NH210.一种具有下式作为铃蟾bki拮抗物之bki:X-A1-A2-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-A9-Q其中,X是氢,或当A2是Glu[-]时是一个连接A1的胺基到A2的3-丙醯基部分之羧基之单键,或一种式R1CO-的基团,其中R1是选自氢或C1-10烷基;A1是一个非天然存在的胺基酸残基,其是选自L-或D-Pal,或L-或D-Tpi;A2是Gln,Glu[-],Glu(Y),或His,其中[-]是一种单键,当X是一种单键和A2是Glu[-]时候,该[-]将A2的3-丙醯基部分上的-羧基部份连接至A1的胺基,Y是-OR5,其中R5是氢IRMC1-3烷基;和Leu-psi-是Leu的还原性形式,其中Leu中的C=O由-CH2-代替,这个-CH2-部份与邻靠的A9残基的胺基部份之间的键结是一个假bki键(pseudopeptide bond);A9是Cys或Pen;和Q是NH2;和其药学上可以接受的酸或盐。11.如申请专利范围第1项的bki,其中X是R1CO-,R1为H或C1-10烷基;A1是连结R1CO-的醯基到A2的胺基部份;A2是Gln或His;和Q是NH2。12.如申请专利范围第11项的bki,其中X是Hca,Hna,Paa,Mpp,Hpp,或Naa,A2是Gln,和A9是Tac。13.如申请专利范围第12项的bki,如下式所示Hca-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Tac-NH214.一种用于治疗哺乳动物癌症之药学组成物,其含有如申请专利范围第1项的bki,或其在治疗学上可以接受的加成盐,和其药学上可以接受的液态或固态的载体。15.如申请专利范围第1项的bki或其医药上可接受的酸或盐类,其是用于治疗哺乳动物的胰脏癌。图示简单说明:第一图是曲线图,其描述投药某些铃蟾bki拮抗物对MXT小鼠乳癌的影响,这些数据取自表2(实施例7)的。第二图是一曲线图,其描述投药某些铃蟾bki拮抗物对裸鼠SCLC肿瘤细胞体积的影响,这些数据取自表4(实施例8)的。第三图是一曲线图,其描述投药某些铃蟾bki拮抗物对裸鼠MIA PACA-2胰肿瘤体积的影响,这些数据取自表5(实施例9)的。第四图是一曲线图,其描述投药某些铃蟾bki拮抗物对裸鼠CAPAN-2胰肿瘤体积的影响,这些数据取自表6(实施例10)的。