k受体的阿片样肽

摘要

本发明提供了一类对κ阿片样物质受体(KOR)具有高选择性,具有持久的外周作用,而且基本上不进入脑内的肽,它具有4个D型氨基酸残基构成的序列,其C末端是单取代或二取代的酰胺。代表性化合物与KOR的亲和力是与μ阿片样物质受体(MOR)亲和力的至少1000倍,ED₅₀不超过0.5mg/kg,它们包括:H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NHEt,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－吗啉基,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NH－4－吡啶甲基,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NHPr,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－硫代吗啉基,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NEt2,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NHMe,H－D－Phe－D－Phe－D－Leu－D－Orn－吗啉基,H－D－4Fpa－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NH－4－吡啶甲基,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NH－环丙基,H－D－Ala(2Thi)－D－3,4Cpa－D－Leu－D－Arg－吗啉基,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Gmf－吗啉基,H－D－Phe－D－Phe－D－Leu－D－Orn－NH(Aeb),H－D－Phe－D－Phe－D－Leu－D－Lys－吗啉基,H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－哌嗪基,和H－D－Phe－D－Phe－D－Nle－D－Arg－NH(Hoh)。

主权项

1．一种合成阿片样肽酰胺或其药学上认可的盐，它与κ阿片样物质受体的亲和力是与μ阿片样物质受体亲和力的至少1，000倍，并在体内给予后具有持久的作用，所述肽的通式为：H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q其中，Xaa1是(A)D-Phe，(CαMe)D-Phe，D-Tyr，D-Tic或D-Ala(环戊基或噻吩基)，A是H，NO2，F，Cl或CH3；Xaa2是(A’)D-Phe，D-1Nal，D-2Nal，D-Tyr或D-Trp，A’是A或3，4Cl2；Xaa3是D-Nle，(B)D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe或D-Ala(环戊基)，B是H或CαMe；Xaa4是D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Ily，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf，D-Gmf，D-Dbu，D-Orn或D-Ior；Q是NR1R2，吗啉基，硫代吗啉基，(C)哌啶基，哌嗪基，4-单取代或4，4-双取代哌嗪基或ε-赖氨酰基，R1是低级烷基，取代低级烷基，苄基，取代苄基，氨基环己基，2-噻唑基，2-吡啶甲基，3-吡啶甲基，4-吡啶甲基，ω-(酰氨基)-聚亚甲基或聚(氧亚乙基)，R2是H或低级烷基；C是H，4-羟基或4-氧基。