供用作为显像剂之聚合物–脂质微囊封的气体

摘要

已发现，相较于不含有脂质之微粒子，将气体(特别是诸如全氟化碳之氟化气体)并入由天然或合成聚合物与脂质所构成之微粒子中，会具有显着的增强回声作用。可限制水穿透至或被摄取至微粒子内的其它非脂质类的疏水性化合物亦可被加入该等微粒子中，以增加该回声作用。在较佳的实施例中，该等聚合物系为合成性生物可降解之聚合物。该等微粒子系以一适合于欲予以显像之经锁定组织的直径来加以制造的，例如，具有一可供血管内投药用之在0.5至8微米之间的直径，以及具有一用于口服投药以供胃肠道或其它腔室显像之在0.5至5mm之间的直径，较佳的聚合物系为诸如聚乳酸-共-乙醇酸之类的聚羟基酸，最佳者系为被缀合至聚乙二醇或其它可抑制网状内皮系统(R ES)之摄取的物质。最佳的脂质系为磷脂质，较佳者系二棕榈醯基磷脂醯基胆硷(DPPC)、二硬脂醯基磷脂醯基胆硷(DSPC)、二花生四烯醯基磷脂醯基胆硷(DAPC)、二正二十二烷醯基磷脂醯基胆硷(DBPC)、二-二十三烷醯基磷脂醯基胆硷(DTPC)、二-二十四烷醯基磷脂醯基胆硷(DLPC)，其等以一在0.01-30(w脂质/w聚合物1之间的比例(较佳者为0.1-10(w脂质/w聚合物))而被并入。亦可同样地制备出使用其它可检测的试剂之供显像用之微粒子。

主权项

1.一种用以制造供用于诊断显像用之微粒子的方法,其中该等微粒子系由一生物上可相容之聚合物所形成,且其中并入有气体,该方法之特征在于,(a)在形成该等微粒子之前,藉由将该聚合物与一疏水性化合物溶解于一有机溶剂中,或令该聚合物熔化于该疏水性化合物中,而使该聚合物并入于该疏水性化合物内;(b)藉由移除聚合物溶剂或冷却该聚合物,而形成该等微粒子;其中在该微粒子中,该疏水性化合物系以一相较于不具有该疏水性化合物之微粒子的回声作用更为有效于增进微粒子之回声作用的用量,与该聚合物相混合;以及其中该疏水性化合物系选自于由脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸酐、羟基脂肪酸、前列腺素、磷脂质、神经鞘脂质、类固醇与类固醇衍生物、脂溶性维生素、烯、色胺酸、酪胺酸、异白胺酸、白胺酸、缬胺酸、烷基对羟苯甲酸酯与苯甲酸所构成之群中。2.如申请专利范围第1项之方法,其中该疏水性化合物系以一疏水性化合物对聚合物之重量比系在0.01至30之间的比例而被并入至该聚合物。3.如申请专利范围第2项之方法,其中该疏水性化合物系为一以脂质对聚合物之重量比系在0.01至30之间的比例而被并入至该聚合物的脂质。4.如申请专利范围第1项之方法,其中该疏水性化合物系选自于下列群中:磷脂酸、具有饱和与不饱和脂质之磷脂醯基胆硷、磷脂醯基乙醇胺、磷脂醯基甘油、磷脂醯基丝胺酸、磷脂醯基肌醇、溶血磷脂醯衍生物、心肌磷脂(cardiolipin)与-醯基-烷基磷脂。5.如申请专利范围第4项之方法,其中该磷脂质系选自于下列群中:二油醯基磷脂醯基胆硷、二肉豆蔻醯基磷脂醯基胆硷、二-十五醯基磷脂醯基胆硷、二月桂醯基磷脂醯基胆硷、二棕榈醯基磷脂醯基胆硷、二硬脂醯基磷脂醯基胆硷、二花生四烯醯基磷脂醯基胆硷、二正二十二烷醯基磷脂醯基胆硷、二-二十三烷醯基磷脂醯基胆硷、二-二十四烷醯基磷脂醯基胆硷以及磷脂醯基乙醇胺。6.如申请专利范围第1项之方法,其中该气体系为一选自于下列群中之气体:氟化气体、氧气、氙气、氩气、氦气及空气。7.如申请专利范围第6项之方法,其中该气体系择自于下列群中:CF4.C2F6.C3F8.C4F8.C4F10.SF6.C2F4与C3F6。8.如申请专利范围第8项之方法,其中该气体系为八氟丙烷。9.如申请专利范围第1项之方法,其中该微粒子系由一合成聚合物所形成。10.如申请专利范围第1项之方法,其中该微粒子系由一天然聚合物所形成。11.如申请专利范围第1项之方法,其中该微粒子系由一生物黏附性聚合物所形成。12.如申请专利范围第9项之方法,其中该微粒子系由一选自于下列之合成聚合物所形成:聚(羟基酸)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醯胺、聚碳酸酯、聚烷烯、聚烷撑二醇、聚环氧烷基、聚烷撑基对酚酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯咯酮、聚矽氧烷、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯及此等之共聚物、合成纤维素、聚丙烯酸、聚(丁酸)、聚(戊酸)及聚(丙交酯-共-己内酯)、乙撑基乙烯基乙酸酯,此等之共聚物与此等之掺合物。13.一种供用于诊断显像之组成物,其包含并有一气体之生物上可相容的聚合性微粒子,该微粒子系由下列步骤所形成:(a)在形成该等微粒子之前,将该聚合物与一疏水性化合物溶解于一有机溶剂中,或令该聚合物熔化于该疏水性化合物中;(b)藉由移除该溶剂或冷却该聚合物来形成该等微粒子;其中在该微粒子中,该疏水性化合物系以一相较于不具有该疏水性化合物之微粒子的回声作用更为有效于增进微粒子之回声作用的用量,与该聚合物相混合;以及其中该疏水性化合物系选自于由脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸酐、羟基脂肪酸、前列腺素、磷脂质、神经鞘脂质、类固醇与类固醇衍生物、脂溶性维生素、烯、色胺酸、酪胺酸、异白胺酸、白胺酸、缬胺酸、烷基对经苯甲酸酯与苯甲酸所构成之群中。14.如申请专利范围第13项之组成物,其中该疏水性化合物系以一疏水性化合物对聚合物之重量比系在0.01至30之间的比例而与该聚合物相结合。15.如申请专利范围第13项之组成物,其中该疏水性化合物系为一以脂质对聚合物之重量比系在0.01至30之间的比例而被并入该聚合物的脂质。16.如申请专利范围第13项之组成物,其中该疏水性化合物系选自于下列群中:磷脂酸、具有饱和与不饱和脂质之磷脂醯基胆硷、磷脂醯基乙醇胺、磷脂醯基甘油、磷脂醯基丝胺酸、磷脂醯基肌醇、溶血磷脂醯衍生物、心肌磷脂(cardiolipin)与-醯基-烷基磷脂。17.如申请专利范围第16项之组成物,其中该磷脂质系选自于下列群中:二油醯基磷脂醯基胆硷、二肉豆蔻醯基磷脂醯基胆硷、二-十五醯基磷脂醯基胆硷、二月桂醯基磷脂醯基胆硷、二棕榈醯基磷脂醯基胆硷、二硬脂醯基磷脂醯基胆硷、二花生四烯醯基磷脂醯基胆硷、二正二十二烷醯基磷脂醯基胆硷、二-二十三烷醯基磷脂醯基胆硷、二-二十四烷醯基磷脂醯基胆硷以及磷脂醯基乙醇胺。18.如申请专利范围第13项之组成物,其中该气体系为一选自于下列群中之气体:氟化气体、氧气、氙气、氩气、氦气及空气。19.如申请专利范围第18项之组成物,其中该气体系择自于下列群中:CF4.C2F6.C3F8.C4F8.C4F10.SF6.C2F4与C3F6。20.如申请专利范围第19项之组成物,其中该气体系为八氟丙烷。21.如申请专利范围第13项之组成物,其中该微粒子系由一合成聚合物所形成。22.如申请专利范围第21项之组成物,其中该微粒子系由一选自于下列之合成聚合物所形成:聚(羟基酸)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醯胺、聚碳酸酯、聚烷烯、聚烷撑二醇、聚环氧烷基、聚烷撑基对酚酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯咯酮、聚矽氧烷、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯及此等之共聚物、合成纤维素、聚丙烯酸、聚(丁酸)、聚(戊酸)及聚(丙交酯-共-己内酯)、乙撑基乙烯基乙酸酯,此等之共聚物与此等之掺合物。23.如申请专利范围第15项之组成物,其中该脂质与该聚合物一起被液化,以形成该微粒子。24.如申请专利范围第23项之组成物,其中该脂质与该聚合物被溶解于一供该二者用之溶剂内,而后再被形成一微粒子。25.如申请专利范围第23项之组成物,其中该气体系在该聚合物与该脂质固化后被并入至该微粒子内。26.如申请专利范围第13项之组成物,其中该聚合物系为一选自于由蛋白质与多醣所构成之群中的天然聚合物。27.一种用以增进微粒子之疏水性的方法,该等微粒子系由一生物土可相容之疏水性聚合物所构成,且并有一气体显像剂,该方法之特征在于,在形成该等微粒子之前,将该聚合物与一疏水性化合物溶解于一有机溶剂中,或令该聚合物熔化于该疏水性化合物中;藉由移除该溶剂或冷却该聚合物来形成该等微粒子;其中在该微粒子中,该疏水性化合物系以一相较于不具有该疏水性化合物之微粒子的回声作用更为有效于增进微粒子之回声作用的用量,与该聚合物相混合。28.如申请专利范围第27项之方法,其中该疏水性化合物系选自于由脂肪酸、脂肪酸醇、脂肪酸酐、羟基脂肪、前列腺素、磷脂质、神经鞘脂质、类固醇与类固醇衍生物、脂溶性维生素、烯、色胺酸、酪胺酸、异白胺酸、白胺酸、缬胺酸、烷基对羟苯甲酸酯与苯甲酸所构成之群中。图式简单说明:第1图系被包含至聚合性微粒子之脂质的碳链长之效用,其系以卵磷脂(实圆圈)、DPPC(空方形)与DSPC(空菱形)与DAPC(X)之逆散射对时间(分钟)作图而得。