载脂蛋白A－I激动剂及其治疗脂血异常症的用途

摘要

本发明提供了模拟人Apo－I结构和药物活性的多肽及多肽类似物。该多肽及多肽类似物用于治疗多种与脂血异常症有关的病症。

主权项

1.一种ApoA-I激动剂，包括： (i)一种14～22个残基的肽或肽类似物，它能在脂类存在时形 成两亲性α螺旋并包括下列结构通式(I)： Z₁-X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-X₉-X₁₀-X₁₁-X₁₂-X₁₃-X₁₄-X₁₅-X₁₆-X₁₇-X₁₈X₁为Pro(P)、Ala(A)、Gly(G)、Asn(N)、Gln(Q)或D- Pro(P)； X₂为脂族氨基酸； X₃为Leu(L)； X₄为酸性氨基酸； X₅为Leu(L)或Phe(F)； X₆为Leu(L)或Phe(F)； X₇为一个碱性氨基酸； X₈为一个酸性氨基酸； X₉为Leu(L)或Trp(W)； X₁₀为Leu(L)或Trp(W)； X₁₁为一个酸性氨基酸或Asn(N)； X₁₂为一个酸性氨基酸； X₁₃为Leu(L)、Trp(W)或Phe(F)； X₁₄为一个碱性氨基酸或Leu(L)； X₁₅为Gln(Q)或Asn(N)； X₁₆为一个碱性氨基酸； X₁₇为Leu(L)； X₁₈为一个碱性氨基酸； Z₁为H₂N-或RC(O)NH-； Z₂为-C(O)NRR、-C(O)OR或-C(O)OH或其盐； 每个R都单独为-H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、 (C₅-C₂₀)芳基、(C₆-C₂₆)烷芳基、5～20元杂芳基或6～26元烷杂芳基 或1～4个残基的肽或肽类似物； 残基Xn之间的每个“-”都单独代表一个酰胺键、一个取代后的 酰胺键、一个酰胺同电子排列体或一个酰胺模拟物；或者 (ii)结构通式(I)的缺失形式，残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、 X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、和X₁₈中至少1～8 个残基被缺失；或 (iii)结构通式(I)的缺失形式，残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、 X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅-、X₁₆、X₁₇、和X₁₈中至少有1 个被另外的一个残基保守性取代。